Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035276

   Библиографические данные
(11)035276    (13) B1
(21)201791659

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: G     


Документ опубликован 2020.05.22
Текущий бюллетень: 2020-05  
Все публикации: 035276  
Реестр евразийского патента: 035276  

(22)2016.01.28
(51) G06F 19/12 (2011.01)
G06F 19/26(2011.01)
(43)A1 2018.01.31 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.05.22 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)15153052.4
(32)2015.01.29
(33)EP
(86)EP2016/051753
(87)2016/120361 2016.08.04
(71)БАЙЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72)Нейманн Тобиас, Хебинг Лукас, Энгель Себастиан (DE)
(73)БАЙЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(74)Беляева Е.Н. (BY)
(54)КОМПЬЮТЕРИЗОВАННЫЙ СПОСОБ СОЗДАНИЯ МОДЕЛИ ПРОЦЕССА ФЕРМЕНТАЦИИ
   Формула 
(57) 1. Компьютеризованный способ для контроля и проведения технологического процесса биореакции с организмом, включающий следующие этапы:
создание модели упомянутой биореакции с организмом, состоящей из матрицы L, кинетик Zoom in и значений параметров модели Zoom in, включающее следующие этапы:
a) выбор путей обмена веществ организма, причем пути обмена веществ организма представляют собой внутриклеточные реакции, состоящие из субстратов, метаболитов, продуктов и биохимических реакций между ними, ввод их стехиометрических свойств и их свойств обратимости реакций в способ в виде базовых сведений и расчет элементарных мод (EMs) на основе этих вводимых данных, причем каждая элементарная мода (ЕМ) является линейной комбинацией скоростей реакций из путей обмена веществ, в которой как выполняется условие установившегося режима для внутренних метаболитов, так и учитывается обратимость или необратимость реакций;
b) элементарные моды из этапа а) объединяют в матрице K, причем элементарные моды объединяют пути обмена веществ из этапа а) в макрореакциях и матрица K содержит стехиометрические свойства, а также свойства обратимости реакций всех макрореакций;
c) данные измерений биореакции с организмом, которые происходят из сенсорного контроля биореакции и анализа образцов из биореакции, содержащие данные о числе жизнеспособных клеток, об общем числе клеток и концентрациях среды, вводят;
d) число жизнеспособных клеток, общее число клеток и концентрации среды из этапа с) интерполируют с помощью метода интерполяции и из интерполированных значений рассчитывают специфические для организма скорости - скорость выхода и скорость поступления одного или более входных параметров и выходных параметров q(t) для введенных путей обмена веществ из этапа а) из векторных значений qi(t) компоненты i согласно следующей формуле
Zoom in
причем
D(t) означает скорость разбавления, Ci,in означает концентрацию компонента i при подаче, Xv(t) означает число жизнеспособных клеток, Ci(t) означает концентрацию компонента, Zoom in означает протекание временного изменения Ci(t), и Zoom in определяют из интерполированных сплайнами значений Ci(t);
е) соответствующие макрореакции выбирают в виде подмножества элементарных мод из этапа а) посредством
i) независимого от данных предварительного сокращения количества элементарных мод из этапа а) путем геометрической редукции, причем рассчитывают повторно для случайно выбранной элементарной моды (ЕМ) все косинус-подобия ко всем другим модам, а ЕМ с наибольшим подобием удаляют из подмножества, пока не получат предварительно определенное количество элементарных мод (EMs), и/или зависимого от данных предварительного сокращения путем сравнения коэффициентов выхода продукции EMs (YEM) с коэффициентами выхода продукции, которые рассчитывают из специфических скоростей q(t) из этапа d) (Ym),
ii) выбора подмножества из предварительного сокращения из этапа е) i) с данными измерений из этапа с) и/или одной или более скоростями из этапа d) с помощью алгоритма согласно математическому критерию качества и объединения подмножества в матрице L, причем в качестве алгоритма используют либо набор с оптимальным значением критерия качества случайно выбранных EMs, либо эволюционированный алгоритм,
iii) при необходимости подмножества отображают графически;
f) с помощью метода интерполяции рассчитывают скорости реакции макрореакции подмножества r(t) на основе предоставленных данных измерений из этапа с) с помощью линейной оценки объемных скоростей реакции через промежуток времени и/или из скоростей реакций из этапа d) с помощью минимизирования отклонения скорости реакции из этапа d) для каждого рассматриваемого момента времени ti с помощью алгоритма неотрицательных наименьших квадратов (NNLS)
Zoom in
g) кинетики макрореакций подмножества из этапа е) ii) проектируют на следующих промежуточных этапах; благодаря этому определяют параметры модели,
i) из стехиометрии макрореакций проектируют родовые кинетики Zoom in посредством того, что для всех субстратов i всех макрореакций k предполагают лимитривание Zoom in по формуле
Zoom in
причем постоянные Монода Km,k,i и коэффициенты Хилла ni представляют параметры уравнения,
ii) параметры воздействия на макрореакции определяют из скоростей реакций из этапа f) с помощью определения корреляции между состоянием процесса и скоростями реакции r(t) из этапа d) посредством статистического метода,
iii) родовые кинетики из этапа g) i) пополняются элементами, которые дают количественную оценку установленным на этапе g) ii) параметрам воздействия;
h) при необходимости, для кинетик Zoom in из этапа g) проводят первое согласование значений параметров модели Zoom in отдельно для каждой макрореакции с рассчитанными скоростями реакций r(t) из этапа f) отдельно для каждой макрореакции:
Zoom in
i) при необходимости повторяют этапы g) и h) до получения заданного согласования;
j) значения параметров модели Zoom in согласуют с данными измерений из этапа с);
k) матрица L, кинетики из этапа g) и значения параметров модели из этапа j) образуют модель и выдаются, передаются в методы оценки состояния, основанной на модели, в модуль управления технологическим процессом или разработки технологического процесса и/или используются в основанном на модели предикативном закрытом контуре регулирования для оптимального управления технологическим процессом.
2. Компьютеризованный способ по п.1, причем на этапе d) рассчитывают также скорости роста m(t), особенно предпочтительно также показатели гибели микроорганизмов md по формуле (b) и (с):
Zoom in
3. Компьютеризованный способ по п.1 или 2, в котором осуществляют этап h).
4. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-3, причем на этапе e) ii) для выбора подмножества макрореакций рассчитывают критерий качества путем линейного оценивания скоростей реакций выбранных макрореакций.
5. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-4, причем на этапе e) ii) для выбора подмножества макрореакций рассчитывают критерий качества путем линейного оценивания скоростей реакций выбранных макрореакций и используют эволюционный алгоритм для выбора.
6. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-5, причем проводят сдвиг данных измерений перед применением метода интерполяции на этапе d) для достижения описания постоянного расхода.
7. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-6, причем на этапе f) проводят расчет скоростей реакций r(t) с помощью линейной оценки объемных скоростей реакции через промежуток времени.
8. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-7, причем на этапе е) i) проводят зависимое от данных предварительное сокращение.
9. Компьютеризованный способ по одному из пп.1-8, причем на этапе e) ii) проводят выбор из предварительного сокращения из этапа е) i) с данными измерений из этапа с).