Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035256

   Библиографические данные
(11)035256    (13) B1
(21)201690246

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.05.21
Текущий бюллетень: 2020-05  
Все публикации: 035256  
Реестр евразийского патента: 035256  

(22)2014.07.16
(51) C07D 403/12 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/41 (2006.01)
A61K 31/4245 (2006.01)
A61K 31/427 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01)
A61K 31/5513 (2006.01)
C07D 401/10 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 403/10 (2006.01)
C07D 403/14(2006.01)
(43)A1 2016.06.30 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.05.21 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)13177061.2
(32)2013.07.18
(33)EP
(86)IB2014/063143
(87)2015/008230 2015.01.22
(71)НОВАРТИС АГ (CH)
(72)Битти Дэвид, Беттиг Урс, Легран Даррен Марк, Листер Эндрю Стюарт, Маккенна Джеффри, Пирс Дэвид Уилльям, Сэндхэм Дэвид Эндрю, Стюард Оливер Росс, Томсон Кристофер (GB)
(73)НОВАРТИС АГ (CH)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ АУТОТАКСИНОВ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРИЛ-БЕНЗИЛ-АМИДНОЕ ЯДРО
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (Ia)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, состоящей из
Zoom in
R1 выбран из группы, состоящей из H и C1-4алкила;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -O-CH2- и -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
E выбран из группы, состоящей из
(i) 5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(ii) фенила, который является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iii) 9-10-членной конденсированной бициклической кольцевой системы, содержащей от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iv) 5- или 6-членного гетероциклила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанный гетероциклил является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
X независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила, -(CRXaRXb)q-C3-6циклоалкила, галогена, -(CRXaRXb)q-фенила, оксо, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, состоящей из H, OH, C1-4алкила и C1-4алкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила и -(CRXaRXb)q1-5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; и
q и q1 выбраны из группы, состоящей из 0 и 1.
2. Соединение по п.1 формулы (Ia)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, состоящей из
Zoom in
R1 выбран из группы, состоящей из H и C1-4алкила;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
E выбран из группы, состоящей из
(i) оксадиазолила;
(ii) пиразолила;
(iii) оксазолила;
(iv) изоксазолила;
(v) пиридинила;
(vi) тиазолила;
(vii) триазолила;
(viii) пиримидинила;
(ix) тетразолила;
(x) пиразинила и
(xi) фуранила;
где каждое кольцо является незамещенным или замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
X независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила, -(CRXaRXb)q-C3-6циклоалкила, галогена, -(CRXaRXb)q-фенила, оксо, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, состоящей из H, OH, C1-4алкила и C1-4алкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила и -(CRXaRXb)q1-5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S;
q и q1 выбраны из группы, состоящей из 0 и 1.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
(E)-1-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пипери­дин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(морфолин-4-карбо­нил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамида;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(пиперидин-1-карбо­нил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пипери­дин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пропил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-метилоксазол-4-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пипери­дин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метилоксазол-2-ил)метил)пипе­ридин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-этил 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипипе­ридин-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-карбоксилата;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)этанона;
(E)-1-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-фтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбок­силата;
(E)-1-(4-((1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксади­азол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксади­азол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидрокси-(4-метилтиазол-2-ил)ме­тил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пи­перидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-метил-2-((5-метил-2H-тетра­зол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(2-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(2-((2H-тетразол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пипе­ридин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-4-(3-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксопроп-1-енил)-3-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензонитрила;
(E)-3-(4-метокси-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пипе­ридин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ме­тил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)ме­тил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(пиперидин-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ме­тил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(морфолинометил)-1,3,4-окса­диазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-(морфолинометил)-1,3,4-окса­диазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение, которое представляет собой (E)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, которое представляет собой (E)-1-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, которое представляет собой 1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении аутотаксина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Лекарственное средство для лечения фиброза, представляющее собой соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 при производстве лекарственного средства для лечения фиброза.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения фиброза.
11. Способ лечения фиброза, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6.
12. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения идиопатического легочного фиброза.