Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035185

   Библиографические данные
(11)035185    (13) B1
(21)201790765

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.05.12
Текущий бюллетень: 2020-05  
Все публикации: 035185  
Реестр евразийского патента: 035185  

(22)2015.10.05
(51) C07D 471/10 (2006.01)
C07D 487/10 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.01)
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 31/4725 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01)
A61K 31/444 (2006.01)
A61P 9/04 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01)
A61P 13/12 (2006.01)
A61P 5/42(2006.01)
(43)A1 2017.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.05.12 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)PCT/CN2014/088133
(32)2014.10.08
(33)CN
(86)EP2015/072887
(87)2016/055394 2016.04.14
(71)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)Эби Иоганнес, Амрайн Курт Е. (CH), Чэнь Цзюньли (CN), Хорнспергер Бенуа (FR), Кун Бернд (CH), Лю Юнфу, Ли Дунбо (CN), Мерки Ханс Петер, Мартин Райнер Е., Майвег Александер (CH), Тань Сюефэй, У Цзюнь, Юй Цзяньхуа (CN)
(73)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(74)Липатова И.И., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРОДИАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединения формулы (I)
Zoom in
где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, С1-4алкила и С3-8циклоалкила или R1 и R2 вместе образуют -CH2-CH2-;
R5 и R6 независимо выбраны из Н или С1-4алкила;
А1 представляет собой -CH- или -N-;
А2 представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О и N, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, С3-8циклоалкила, гало-С1-4алкила, гидрокси, С1-4алкокси, циано и галогена;
R13 представляет собой галоген, циано, С1-4алкокси или гало-С1-4алкокси;
R15 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-8циклоалкил или галоген;
m представляет собой 0 или 1;
R9 и R14 вместе образуют -CH2-, R10 и R11 вместе образуют -CH2-, n представляет собой 1 и р представляет собой 0; или
R9 и R14 вместе образуют -CH2-CH2-, R10 и R11 вместе образуют -CH2-, n представляет собой 1 и р представляет собой 1 и R7 и R8 независимо выбраны из Н или С1-4алкила; или
R7 и R14 вместе образуют -CH2-, R8 и R11 вместе образуют -CH2-CH2-, n представляет собой 1, р представляет собой 1 и R9 и R10 независимо выбраны из Н или С1-4алкила,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 и R2 представляют собой С1-4алкил или R1 и R2 вместе образуют -CH2-CH2-.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R1 и R2 представляют собой С1-4алкил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 и R4 представляют собой Н.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R13 представляет собой галоген.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R15 представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где А1 представляет собой -CH-.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где А2 представляет собой -С(О)-.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R9 и R14 вместе образуют -CH2-, R10 и R11 вместе образуют -CH2-, n представляет собой 1 и р представляет собой 0.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где гетероарильная группа из R12 выбрана из имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила и пиримидинила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R12 представляет собой пиразолил, замещенный С1-4алкилом, или пиридинил, замещенный С1-4алкилом.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где R12 представляет собой пиразолил, замещенный С1-4алкилом.
13. Соединение, выбранное из
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(1-изопропилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилимидазол-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(2-метилпиразол-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(3-метилимидазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
2-[5-[2-(1-изопропилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилимидазол-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-2-[5-[2-(2-метилпиразол-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-2-[5-[2-(3-метилимидазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-она;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-она;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[2-(2-метилпиразол-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-она;
5-хлор-3-метил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5'-хлор-2'-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]спиро[циклопропан-1,3'-изоиндолин]-1'-она;
5'-хлор-2'-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]спиро[циклопропан-1,3'-изоиндолин]-1'-она;
5'-хлор-2'-[5-[2-(2-метилпиразол-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]спиро[циклопропан-1,3'-изоиндолин]-1'-она;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(4-метоксипиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(3,6-диметилпиразин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(1,5-диметилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(3-метилизоксазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(6-метилпиразин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилпиримидин-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(5-метилпиразин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(2,5-диметилпиразол-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(5-метилоксазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(пиримидин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(5-метилпиримидин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-[3-(дифторметил)-1-метилпиразол-4-карбонил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-[6-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-пиридил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил]пиридин-3-карбонитрил;
5-хлор-2-[5-[2-(3-метоксипиразин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(пиразин-2-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(5-метилизоксазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(пиримидин-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилоксазол-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(оксазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(2-метилоксазол-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
2-[6-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-пиридил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил]пиридин-3-карбонитрил;
5-хлор-2-[5-[2-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(4,6-диметилпиримидин-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(2,4-диметилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
3-[6-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-пиридил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил]пиридин-4-карбонитрил;
(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3-метилизоиндолин-1-она;
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3-метилизоиндолин-1-она;
6-хлор-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[4-метил-5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]­гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[4-метил-5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]­гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[7-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[7-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[7-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она,
и его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение, выбранное из
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(4-метилпиридин-3-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
2-[5-[2-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-она;
5'-хлор-2'-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил]-3-пиридил]спиро[циклопропан-1,3'-изоиндолин]-1'-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[7-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
5-хлор-2-[5-[7-(1-этилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил]-3-пиридил]-3,3-диметилизоиндолин-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[2-(1-метилпиразол-4-карбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил]-3-пиридил]изоиндолин-1-она,
и его фармацевтически приемлемые соли.
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью ингибитора альдостеронсинтазы.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
19. Способ лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.