Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035164

   Библиографические данные
(11)035164    (13) B1
(21)201691858

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.05.08
Текущий бюллетень: 2020-05  
Все публикации: 035164  
Реестр евразийского патента: 035164  

(22)2015.03.18
(51) C07K 16/28 (2006.01)
A61K 39/395(2006.01)
(43)A1 2017.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.05.08 Бюллетень № 05  тит.лист, описание  SEQL 
(31)61/955,663; 61/981,641; 62/007,385; 62/033,460
(32)2014.03.19; 2014.04.18; 2014.06.03; 2014.08.05
(33)US; US; US; US
(86)US2015/021322
(87)2015/143079 2015.09.24
(71)РИДЖЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Дэвис Самьюэл, Смит Эрик, Варгиз Бинду, Киршнер Джессика Р., Терстон Гэвин (US)
(73)РИДЖЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)КОМПОЗИЦИИ АНТИТЕЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
   Формула 
(57) 1. Применение биспецифического антитела для лечения или уменьшения интенсивности B-клеточного рака у субъекта, причем биспецифическое антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD3, второй антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD20, и химерный Fc-домен, связанный с каждым из первого и второго антигенсвязывающих доменов, где химерный Fc-домен включает от N-конца к C-концу домен CH1 человеческого IgG1 или человеческого IgG4; шарнирную область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 54; домен CH2 человеческого IgG4 и домен CH3 человеческого IgG1 или человеческого IgG4,
причем первый антигенсвязывающий домен (А1), который связывает человеческий CD3, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(a) A1-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
(b) A1-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
(c) A1-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(d) A1-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(e) A1-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и
(f) A1-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24,
причем второй антигенсвязывающий домен (А2), который специфически связывает человеческий CD20, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(g) A2-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(h) A2-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(i) A2-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
(j) A2-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(k) A2-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и
(l) A2-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и
где биспецифическое антитело проявляет более высокую аффинность связывания с человеческим FcgRIIA по отношению к человеческому FcgRIIB и проявляет мало или вообще не проявляет поддающуюся детекции аффинность связывания с человеческим FcgRI и человеческим FcgRIII, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса.
2. Применение биспецифического антитела в производстве медикамента для лечения или уменьшения интенсивности B-клеточного рака у субъекта, причем биспецифическое антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD3, второй антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD20, и химерный Fc-домен, связанный с каждым из первого и второго антигенсвязывающих доменов, где химерный Fc-домен включает от N-конца к C-концу домен CH1 человеческого IgG1 или человеческого IgG4; шарнирную область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 54; домен CH2 человеческого IgG4 и домен CH3 человеческого IgG1 или человеческого IgG4,
причем первый антигенсвязывающий домен (А1), который связывает человеческий CD3, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(a) A1-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
(b) A1-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
(c) A1-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(d) A1-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(e) A1-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и
(f) A1-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24,
причем второй антигенсвязывающий домен (А2), который специфически связывает человеческий CD20, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(g) A2-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(h) A2-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(i) A2-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
(j) A2-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(k) A2-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и
(1) A2-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и
где биспецифическое антитело проявляет более высокую аффинность связывания с человеческим FcgRIIA по отношению к человеческому FcgRIIB и проявляет мало или вообще не проявляет поддающуюся детекции аффинность связывания с человеческим FcgRI и человеческим FcgRIII, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что B-клеточный рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, B-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток и лимфомы Беркитта.
4. Применение по п.3, в котором B-клеточный рак представляет собой неходжкинскую лимфому.
5. Применение по п.3, в котором B-клеточный рак представляет собой фолликулярную лимфому.
6. Применение по п.3, в котором B-клеточный рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
7. Применение по п.3, в котором B-клеточный рак представляет собой мантийноклеточную лимфому.
8. Применение по п.3, в котором B-клеточный рак представляет собой лимфому маргинальной зоны.
9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что субъект поражен опухолью, которая устойчива или не полностью восприимчива к (a) анти-CD20 моноспецифической терапии отдельно или (b) монотерапии ритуксимабом.
10. Применение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что субъект получал терапию анти-CD20 моноспецифическим антителом по меньшей мере от 1 дня до 1 года перед введением биспецифического антитела.
11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что антитело:
(a) демонстрирует сниженную антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа, согласно данным in vitro анализа цитотоксичности;
(b) демонстрирует незначительную или не демонстрирует выявляемую ADCC;
(c) демонстрирует сниженную комплементзависимую цитотоксичность (CDC) по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа, согласно данным in vitro анализа цитотоксичности;
(d) демонстрирует менее чем 50%-ную цитотоксичность согласно данным по клеточному лизису, полученным в in vitro анализе;
(e) демонстрирует незначительную или не демонстрирует выявляемую CDC;
(f) индуцирует снижение опосредованного T-клетками уничтожения клеток, несущих Fc-рецепторы, таких как NK-клетки или макрофаги, по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа; или
(g) индуцирует снижение уничтожения T-клеток, опосредованного клетками, несущими Fc-рецепторы, такими как NK-клетки или макрофаги, по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа.
12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что первый антигенсвязывающий домен, который специфически связывает человеческий CD3, содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающую SEQ ID NO: 10, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающую SEQ ID NO: 18.
13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывает человеческий CD20, содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающую SEQ ID NO: 2, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающую SEQ ID NO: 18.
14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
15. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28.
16. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
17. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
18. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, связанный с первым антигенсвязывающим доменом, и химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, связанный со вторым антигенсвязывающим доменом.
19. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, связанный с первым антигенсвязывающим доменом, и химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, связанный со вторым антигенсвязывающим доменом.
20. Способ получения биспецифического антитела для использования в лечении B-клеточного рака у субъекта, включающий:
a) трансфицирование клетки-хозяина (i) молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей легкую цепь антитела, причем молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую LCVR, содержащую SEQ ID NO: 18, и нуклеотидную последовательность, кодирующую человеческую константную CL-область Ig, при этом указанная нуклеотидная последовательность, кодирующая область LCVR антитела, функционально связана с нуклеотидной последовательностью, кодирующей CL-область Ig;
b) трансфицирование клетки-хозяина с этапа (a) (i) молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей первую тяжелую цепь указанного антитела, причем указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую HCVR, содержащую SEQ ID NO: 10, и нуклеотидную последовательность, кодирующую химерную CH-область IgG, причем нуклеотидна последовательность, кодирующая CH-область, содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 32, при этом указанная нуклеотидная последовательность, кодирующая HCVR, функционально связана с нуклеотидной последовательностью, кодирующей CH-область; и (ii) молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей вторую тяжелую цепь указанного антитела, причем указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую HCVR, содержащую SEQ ID NO: 2, и нуклеотидную последовательность, кодирующую химерную CH-область IgG, при этом нуклеотидная последовательность, кодирующая CH-область, содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30 или SEQ ID NO: 32, при этом указанная нуклеотидная последовательность, кодирующая HCVR, функционально связана с нуклеотидной последовательностью, кодирующей CH-область; и
c) получения антитела путем совместной экспрессии молекул нуклеиновых кислот согласно (a) и (b) в указанной клетке-хозяине,
где биспецифическое антитело проявляет более высокую аффинность связывания с человеческим FcgRIIA по отношению к человеческому FcgRIIB и проявляет мало или вообще не проявляет аффинность связывания с человеческим FcgRI и человеческим FcgRIII, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса.
21. Способ по п.20, дополнительно включающий этапы культивирования клетки-хозяина этапа (b), причем антитело секретируется в клеточную культуральную среду; и выделение антитела из клеточной культуральной среды.
22. Способ лечения или уменьшения интенсивности B-клеточного рака у субъекта, включающий введение биспецифического антитела субъекту, где биспецифическое антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD3, второй антигенсвязывающий домен, который связывает человеческий CD20, и химерный Fc-домен, связанный с каждым из первого и второго антигенсвязывающих доменов, где химерный Fc-домен включает от N-конца к C-концу домен CH1 человеческого IgG1 или человеческого IgG4; шарнирную область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 54; домен CH2 человеческого IgG4; и домен CH3 человеческого IgG1 или человеческого IgG4,
причем первый антигенсвязывающий домен (А1), который связывает человеческий CD3, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(a) A1-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
(b) A1-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
(c) A1-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(d) A1-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(e) A1-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и
(f) A1-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24,
причем второй антигенсвязывающий домен (А2), который специфически связывает человеческий CD20, содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2, HCDR3) и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2, LCDR3), причем
(g) A2-HCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(h) A2-HCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(i) A2-HCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
(j) A2-LCDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(k) A2-LCDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и
(l) A2-LCDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и
где биспецифическое антитело проявляет более высокую аффинность связывания с человеческим FcgRIIA по отношению к человеческому FcgRIIB, и проявляет мало или вообще не проявляет поддающуюся детекции аффинность связывания с человеческим FcgRI и человеческим FcgRIII, как измерено в анализе поверхностного плазмонного резонанса.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что B-клеточный рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, B-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток и лимфомы Беркитта.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что B-клеточный рак представляет собой неходжкинскую лимфому.
25. Способ по п.23, в котором B-клеточный рак представляет собой фолликулярную лимфому.
26. Способ по п.23, в котором B-клеточный рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
27. Способ по п.23, в котором B-клеточный рак представляет собой мантийноклеточную лимфому.
28. Способ по п.23, в котором B-клеточный рак представляет собой лимфому маргинальной зоны.
29. Способ по любому из пп.22-28, отличающийся тем, что субъект поражен опухолью, которая устойчива или не полностью восприимчива к (a) анти-CD20 моноспецифической терапии отдельно или (b) монотерапии ритуксимабом.
30. Способ по любому из пп.22-29, отличающийся тем, что субъект получал терапию анти-CD20 моноспецифическим антителом по меньшей мере от 1 дня до 1 года перед введением биспецифического антитела.
31. Способ по любому из пп.22-30, отличающийся тем, что антитело:
(a) демонстрирует сниженную антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа, согласно данным in vitro анализа цитотоксичности;
(b) демонстрирует незначительную или не демонстрирует выявляемую ADCC;
(c) демонстрирует сниженную комплементзависимую цитотоксичность (CDC) по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа, согласно данным in vitro анализа цитотоксичности;
(d) демонстрирует менее чем 50%-ную цитотоксичность согласно данным по клеточному лизису, полученным в in vitro анализе;
(e) демонстрирует незначительную или не демонстрирует выявляемую CDC;
(f) индуцирует снижение опосредованного T-клетками уничтожения клеток, несущих Fc-рецепторы, таких как NK-клетки или макрофаги, по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа; или
(g) индуцирует снижение уничтожения T-клеток, опосредованного клетками, несущими Fc-рецепторы, такими как NK-клетки или макрофаги, по сравнению с антителом, содержащим Fc-домен дикого типа.
32. Способ по любому из пп.22-31, отличающийся тем, что первый антигенсвязывающий домен, который специфически связывает человеческий CD3, содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающую SEQ ID NO: 10, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающую SEQ ID NO: 18.
33. Способ по любому из пп.22-32, отличающийся тем, что второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывает человеческий CD20, содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), включающую SEQ ID NO: 2, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR), включающую SEQ ID NO: 18.
34. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
35. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28.
36. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
37. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
38. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, связанный с первым антигенсвязывающим доменом, и химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, связанный со вторым антигенсвязывающим доменом.
39. Способ по любому из пп.22-33, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, связанный с первым антигенсвязывающим доменом, и химерный Fc-домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, связанный со вторым антигенсвязывающим доменом.