Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035072

   Библиографические данные
(11)035072    (13) B1
(21)201891599

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.23
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035072  
Реестр евразийского патента: 035072  

(22)2017.01.13
(51) C07F 9/6584 (2006.01)
A61K 31/675 (2006.01)
A61P 9/00(2006.01)
(43)A1 2019.01.31 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.23 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)16/70004
(32)2016.01.14
(33)FR
(86)FR2017/050075
(87)2017/121969 2017.07.20
(71)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(72)Глоанек Филипп, Шаффнер Арно-Пьер, Сансильвестри-Морель Патрисия, Рупен Ален, Маннесье Филипп, Валлез Мари-Одиль (FR)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФИНАНОВ И АЗАФОСФИНАНОВ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ИНГИБИТОРАМИ TAFIa, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
в которой
Ak1 представляет собой C1-C6-алкильную цепь,
X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -CH2-N(R)-CH2-,
m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из C1-C6-алкила, -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2 и -Ak2-Ar1-O-Ar2, -Ak2-циклоалкила или -Ak2-OH,
Ak2 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную цепь,
Ar1 и Ar2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой арильную или гетероарильную группу,
R1 и R2, каждый, представляет собой атом водорода, когда X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- или -N(R)-CH2-,
или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH2-N(R)-CH2-,
R3 представляет собой NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 или пиперидин-4-ил,
Cy представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, арила и гетероарила,
Ak3 представляет собой C1-C3-алкильную цепь,
R4 и R5, каждый, представляет собой атом водорода,
его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,
где циклоалкил означает моноциклическую, насыщенную от 5- до 7-членную углеводородную группу, причем цикл при необходимости может быть замещенным одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)алкила,
арил означает фенил, нафтил или бифенил, при необходимости замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, линейного или разветвленного (C1-C6)-алкила, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, метилсульфонила, метилтио, карбокси, линейного или разветвленного (C1-C6)-алкокси, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)-аминоалкила, аминогруппу аминоалкильной группы, которая при необходимости замещена одной или двумя группами линейного или разветвленного (C1-C6)-алкила, и
гетероарил означает моноциклическую, ароматическую группу или бициклическую, ароматическую или частично ароматическую от 5- до 12-членную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, причем гетероарил может быть при необходимости замещенным одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, линейного или разветвленного (C1-C6)-алкила, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)-алкокси, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)-аминоалкила, аминогруппы аминоалкильной группы, которая при необходимости замещена одной или двумя группами линейного или разветвленного (C1-C6)-алкила.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1, R2, R4 и R5, каждый, представляет собой атом водорода, R3 представляет собой NH2, X представляет собой -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -CH2-N(R)-CH2-, и R представляет собой группу, выбранную из -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2 и -Ak2-Ar1-O-Ar2, где Ak2, Ar1 и Ar2 имеют определения, приведенные в п.1.
3. Соединение по п.1 формулы (Ia)
Zoom in
в которой Ra представляет собой группу, выбранную из -CH2-Ar1 и -CH2-Ar1-Ar2, где Ar1 и Ar2 имеют определения, приведенные в п.1.
4. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
5. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
6. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-метоксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
7. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-фенилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)-4-фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[4-фтор-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[2-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
13. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
14. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[4-гидрокси-2-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора TAFIa, содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-14 в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксическими, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она также содержит фибринолитическое средство, антикоагулирующее средство или антитромбоцитарное средство.
17. Применение соединения по одному из пп.1-14 в качестве ингибитора TAFIa.
18. Применение соединения по одному из пп.1-14 для лечения, профилактики или вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, стенокардии, артериита нижних конечностей, тромбозов, в частности венозных тромбозов, легочной эмболии, аневризм аорты или деменций.
19. Применение по п.18 соединения по одному из пп.1-14 в сочетании с фибринолитическим средством, антикоагулирующим средством или антитромбоцитарным средством.
20. Применение по п.19 соединения по одному из пп.1-14 в сочетании с инъецируемым фибринолитическим средством, выбранным из альтеплазы и тенектеплазы.