Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035049

   Библиографические данные
(11)035049    (13) B1
(21)201890318

 [ A ]   [ B ]   [ C ]   [ D ]   [ E ]   [ F ]   [ G ]   [ H ] 

Текущий раздел: C     

Документ опубликован 2020.04.22
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035049  
Реестр евразийского патента: 035049  
(22)2016.07.15
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2018.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.22 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/193,448; 62/274,018
(32)2015.07.16; 2015.12.31
(33)US; US
(86)US2016/042576
(87)2017/011776 2017.01.19
(71)АРРЭЙ БАЙОФАРМА ИНК. (US)
(72)Эндрюс Стивен В., Блейк Джеймс Ф., Чикарелли Марк Дж., Голос Адам, Хаас Джулия, Цзян Юйтун, Колаковски Габриэлль Р. (US)
(73)АРРЭЙ БАЙОФАРМА ИНК. (US)
(74)Христофоров А.А., Гизатуллин Ш.Ф., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Костюшенкова М.Ю., Лебедев В.В., Лыу Т.Н., Парамонова К.В., Строкова О.В., Угрюмов В.М. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение общей формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 представляет собой CH, CCH3, CF, CCl или N;
X2 представляет собой CH, CF или N;
X3 представляет собой CH, CF или N;
X4 представляет собой CH, CF или N;
где ноль, один или два из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N;
А представляет собой Н, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 или циклопропил;
В представляет собой hetAr1;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, циано-C1-C6-алкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, (C1-C4-алкокси)СН2С(=О)-, (C1-C4-алкокси)С(=О)C1-C3-алкила, C3-C6-циклоалкила, (RaRbN)C1-C6-алкила, (RaRbN)C(=O)C1-C6-алкила, (C1-C6-алкил-SO2)C1-C6-алкила, hetCyca и 4-метоксибензила;
Ra и Rb представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил;
hetCyca представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N и О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено галогеном, C1-C6-алкилом, фтор-C1-C6-алкилом, дифтор-C1-C6-алкилом, трифтор-C1-C6-алкилом, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкилом, ди(C1-C3-алкил)NCH2C(=О), (C1-C6-алкокси)С(=О) или (C1-C6-алкокси)СН2С(=О);
D представляет собой hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3 или hetCyc9;
hetCyc1 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых атомов, выбранных из N и О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, фтор-C1-C3-алкила, дифтор-C1-C3-алкила, трифтор-C1-C3-алкила и ОН, или указанное гетероциклическое кольцо замещено C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом, или указанное гетероциклическое кольцо замещено оксогруппой;
hetCyc2 представляет собой 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C3-алкилом;
hetCyc3 представляет собой 7-11-членное гетероспироциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где указанное кольцо необязательно замещено C1-C3-алкилом;
hetCyc9 представляет собой конденсированное 9-10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атомов азота и необязательно замещенное с помощью оксо;
Е представляет собой:
(a) водород,
(b) ОН,
(c) RaRbN-, где Ra представляет собой Н или C1-C6-алкил и Rb представляет собой Н, C1-C6-алкил или фенил;
(d) C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(e) гидрокси-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(f) C1-C6-алкокси, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(g) гидрокси(C1-C6-алкокси), необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(h) (C1-C6-алкокси)гидрокси-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(l) (C1-C6-алкокси)(C1-C6-алкил)С(=О)-,
(m) HC(=О)-,
(n) Сус1,
(o) Cyc1C(=O)-,
(р) Сус1(C1-C6-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, фтора, C1-C3-алкокси и RcRdN-, где Rc и Rd представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(q) hetCyc4,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(s) hetCyc4(C1-C3-алкил)С(=О)-,
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2-алкил-,
(u) hetCyc4C(=O)NH-,
(v) Ar2,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6-алкил-,
(у) (Ar2)гидрокси-C2-C6-алкил-,
(z) Ar2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно имеющее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N и О,
(аа) hetAr2C(=O)-,
(bb) (hetAr2)гидрокси-C2-C6-алкил-,
(cc) hetAr2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно имеющее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N и О,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ее) R1R2N(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена фенилом,
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2-алкил-,
(gg) R1R2NC(=O)NH-,
(hh) CH3SO2(C1-C6-алкил)С(=О)-,
(ii) (C1-C6-алкил)SO2-,
(jj) (C3-C6-циклоалкил)CH2SO2-,
(kk) hetCyc5-SO2-,
(ll) R4R5NSO2-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(nn) hetCyc6,
(oo) hetAr2C1-C6-алкил-,
(pp) (hetCyc4)C1-C6-алкил-,
(qq) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил-, необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора,
(rr) (C3-C6-циклоалкокси)C1-C6-алкил-,
(ss) (C3-C6-циклоалкил)C1-C6-алкил-, где указанный циклоалкил необязательно замещен с помощью 1-2 атомов фтора,
(tt) (RgRhN)C1-C6-алкил-, где Rg и Rh представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(uu) Ar2-O-,
(vv) (C1-C6-алкил-SO2)C1-C6-алкил-,
(ww) (C1-C6-алкокси)С(=О)NHC1-C6-алкил-,
(хх) (C3-C6-циклоалкокси)С(=О)-,
(yy) (C3-C6-циклоалкил)SO2-, где указанный циклоалкил необязательно замещен с помощью C1-C6-алкила,
(zz) Ar4CH2OC(=O)-,
(ааа) (N-(C1-C3-алкил)пиридинонил)C1-C3-алкил-, и
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6-алкил-;
Сус1 представляет собой C3-C6-циклоалкил, где (а) указанный циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, C1-C6-алкокси, CN, гидрокси-C1-C6-алкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила и C1-C6-алкила, необязательно замещеннного с помощью 1-3 атомов фтора, или (b) указанный циклоалкил замещен фенилом, где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF, или (с) указанный циклоалкил замещен 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, CN, 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, и RiRjN-, где Ri и Rj представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил;
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, CN, ОН и R'R''N-, где R' и R'' представляют собой независимо Н или C1-C3-алкил;
hetCyc4 представляет собой (а) 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, где указанный атом S необязательно окислен до SO2, (b) 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, (с) 6-12-членное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное с помощью 1-2 C1-C6-алкильных заместителей, или (d) 7-10-членное спироциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где каждое из указанных гетероциклических колец необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C1-C6-алкила (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6-алкил)С(=О)-, 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, и фенила, где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси;
hetCyc5 представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из О и N;
hetCyc6 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где указанное кольцо замещено с помощью оксо, и где указанное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН и C1-C6-алкила;
R1 представляет собой Н, C1-C6-алкил или (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), Сус3, гидрокси-C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), (C1-C6-алкокси)С(=О), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3-алкил-, гидрокси-C1-C6-алкокси или (C3-C6-циклоалкил)СН2О-;
Сус3 представляет собой 3-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкокси, ОН и галогена;
hetCyc7 представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из О и N, где указанное кольцо необязательно замещено C1-C6-алкилом;
Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, фтор-C1-C3-алкила, дифтор-C1-C3-алкила и трифтор-C1-C3-алкила;
R4 и R5 представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил;
R6 представляет собой C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, фенил или hetCyc8;
hetCyc8 представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из О и N, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C6-алкилом; и
Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или более атомов галогенов.
2. Соединение по п.1, где D представляет собой hetCyc1.
3. Соединение по п.2, где hetCyc1 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или азетидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, фтор-C1-C3-алкила, дифтор-C1-C3-алкила, трифтор-C1-C3-алкила и ОН, или hetCyc1 представляет собой пиперазинильное кольцо, замещенное C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом, или hetCyc1 представляет собой пиперазинильное кольцо, замещенное оксогруппой.
4. Соединение по п.3, где hetCyc1 представляет собой пиперазинил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Е представляет собой:
(а) водород,
(d) C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(e) гидрокси-C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(l) (C1-C6-алкокси)(C1-C6-алкил)С(=О)-,
(n) Сус1,
(o) Cyc1C(=O)-,
(р) Сус1(C1-C6-алкил)С(=О)-, где алкильная часть необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, фтора, C1-C3-алкокси и RcRdN-, где Rc и Rd представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(q) hetCyc4,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(s) hetCyc4(C1-C3-алкил)С(=О)-,
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2-алкил,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6-алкил,
(y) (Ar2)гидрокси-C2-C6-алкил,
(z) Ar2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(аа) hetAr2C(=O)-,
(bb) (hetAr2)гидрокси-C2-C6-алкил,
(cc) hetAr2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ее) R1R2N(C1-C3-алкил)С(=О)-, где алкильная часть необязательно замещена фенилом,
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2-алкил,
(hh) CH3SO2(C1-C6-алкил)С(=О)-,
(ii) (C1-C6-алкил)SO2-,
(jj) (C3-C6-циклоалкил)CH2SO2-,
(kk) hetCyc5-SO2-,
(ll) R4R5NSO2-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(oo) hetAr2C1-C6-алкил,
(pp) (hetCyc4)C1-C6-алкил,
(qq) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, где указанная алкоксильная часть необязательно замещена с помощью 1-3 атомов фтора,
(rr) (C3-C6-циклоалкокси)C1-C6-алкил,
(ss) (C3-C6-циклоалкил)C1-C6-алкил, где указанный циклоалкил необязательно замещен с помощью 1-2 атомов фтора,
(tt) (RgRhN)C1-C6-алкил, где Rg и Rh представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил,
(vv) (C1-C6-алкил-SO2)C1-C6-алкил,
(ww) (C1-C6-алкокси)С(=О)NHC1-C6-алкил,
(yy) (C3-C6-циклоалкил)SO2-, где указанный циклоалкил необязательно замещен с помощью C1-C6-алкила,
(ааа) (N-(C1-C3-алкил)пиридинонил)C1-C3-алкил или
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6-алкил.
6. Соединение по п.5, где E представляет собой:
(d) C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(e) гидрокси-C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(о) Сус1С(=О)-,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6-алкил,
(y) (Ar2)гидрокси-C2-C6-алкил или
(oo) hetAr2C1-C6-алкил.
7. Соединение по п.6, где E представляет собой:
(x) Ar2C1-C6-алкил или
(оо) hetAr2C1-C6-алкил.
8. Соединение по п.7, где E представляет собой hetAr2C1-C6-алкил.
9. Соединение по п.8, где hetAr2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), гидрокси-C1-C6-алкила, CN и R'R''N-.
10. Соединение по п.6, где E представляет собой hetCyc4C(=O)-, и hetCyc4 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и O, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, CN, C1-C6-алкила (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), C1-C6-алкокси и (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила.
11. Соединение по п.10, где hetCyc4 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой атом азота, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C6-алкокси.
12. Соединение по п.3, где hetCyc1 представляет собой пиперидинил, пирролидинил или азетидинил.
13. Соединение по п.12, где E представляет собой:
(a) водород,
(b) OH,
(с) RaRbN-,
(f) C1-C6-алкокси, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(g) гидрокси(C1-C6-алкокси), необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(m) HC(=О)-,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(u) hetCyc4C(=O)NH-,
(v) Ar2,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2-алкил,
(gg) R1R2NC(=O)NH-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(nn) hetCyc6,
(oo) hetAr2C1-C6-алкил или
(uu) Ar2-O-.
14. Соединение по п.1, где D представляет собой hetCyc2.
15. Соединение по п.14, где E представляет собой:
(a) водород,
(b) ОН,
(c) RaRbN-, где Ra представляет собой Н или C1-C6-алкил и Rb представляет собой Н, C1-C6-алкил или фенил,
(d) C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(e) гидрокси-C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(f) C1-C6-алкокси, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(o) Cyc1C(=O)-,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6-алкил,
(у) (Ar2)гидрокси-C2-C6-алкил,
(аа) hetAr2C(=O)-,
(cc) hetAr2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно имеющее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N и О,
(ее) R1R2N(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена фенилом, или
(oo) hetAr2C1-C6-алкил, или
(qq) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, где указанная алкоксильная часть необязательно замещена с помощью 1-3 атомов фтора.
16. Соединение по п.1, где D представляет собой hetCyc3.
17. Соединение по п.16, где Е представляет собой:
(а) водород,
(c) RaRbN-, где Ra представляет собой Н или C1-C6-алкил и Rb представляет собой Н, C1-C6-алкил или фенил;
(d) C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(e) гидрокси-C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(o) Cyc1C(=O)-,
(р) Сус1(C1-C6-алкил)С(=О),
(r) hetCyc4C(=O)-,
(w) Ar2C(=O)-,
(х) Ar2C1-C6-алкил,
(у) (Ar2)гидрокси-C2-C6-алкил,
(z) Ar2(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, C1-C6-алкила (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и ReRfN-, где Re и Rf представляют собой независимо Н или C1-C6-алкил, или Re и Rf вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно имеющее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N и О,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(C1-C3-алкил)С(=О)-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(xx) (C3-C6-циклоалкокси)С(=О)-,
(zz) Ar4CH2OC(=O)- или
(oo) hetAr2C1-C6-алкил.
18. Соединение по любому одному из пп.1-17, где hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых атомов азота, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила.
19. Соединение по п.18, где hetAr1 представляет собой пиразолил или имидазолил, необязательно замещенный C1-C6-алкилом, фтор-C1-C6-алкилом, дифтор-C1-C6-алкилом, трифтор-C1-C6-алкилом или гидрокси-C1-C6-алкилом.
20. Соединение по п.19, где hetAr1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный C1-C6-алкилом.
21. Соединение по любому одному из пп.1-20, где X1 представляет собой N, СН или CCH3, X2 представляет собой СН или N, X3 представляет собой СН или N и X4 представляет собой СН или N, где один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N.
22. Соединение по п.21, где
X1 представляет собой N и
X2, X3 и X4 представляют собой CH.
23. Соединение по любому одному из пп.1-20, где
X1 представляет собой CCH3,
X2 представляет собой CH, CF или N;
X3 представляет собой CH, CF или N;
X4 представляет собой CH, CF или N;
где один из X2, X3 и X4 представляет собой N.
24. Соединение по любому одному из пп.1-20, где
X1 представляет собой CH, CCH3, CF, CCl или N;
X2 представляет собой CH, CF или N;
X3 представляет собой CH, CF или N;
X4 представляет собой CH, CF или N,
где два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N.
25. Соединение по п.24, где X1 и X2 представляют собой N и X3 и X4 представляют собой CH или CF.
26. Соединение по п.24, где X1 и X3 представляют собой N и X2 и X4 представляют собой CH или CF.
27. Соединение по любому одному из пп.1-20, где X1 представляет собой CH или CCH3 и X2, X3 и X4 представляют собой CH.
28. Соединение по любому одному из пп.1-27, где A представляет собой H, Cl, CN, Br, CH3 или СН2СН3.
29. Соединение по п.28, где A представляет собой H.
30. Соединение по п.28, где A представляет собой Cl.
31. Соединение по п.28, где A представляет собой CN.
32. Соединение по п.1, где
X1 представляет собой N и каждый из X2, X3 и X4 представляет собой СН;
A представляет собой CN или Cl;
B представляет собой hetAr1;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых атомов азота, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила;
D представляет собой hetCyc1; и
hetCyc1 представляет собой пиперазинил.
33. Соединение по п.1, где
X1 представляет собой N и каждый из X2, X3 и X4 представляет собой СН;
A представляет собой CN;
B представляет собой hetAr1;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 кольцевых атома азота, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила;
D представляет собой hetCyc1;
hetCyc1 представляет собой пиперазинил;
E представляет собой (i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора, (j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора, или (r) hetCyc4C(=O)-; и
hetCyc4 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой атом азота, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью C1-C6-алкокси.
34. Соединение по п.1, где
X1, X2, X3 и X4 представляют собой CH;
A представляет собой Н, Cl или CN;
В представляет собой hetAr1;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, циано-C1-C6-алкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, (C1-C4-алкокси)СН2С(=О)-, (C1-C4-алкокси)С(=О)C1-C3-алкила, C3-C6-циклоалкила, (RaRbN)C1-C6-алкила и hetCyca;
D представляет собой hetCyc1;
hetCyc1 представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых атомов азота, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-C3-алкила;
E представляет собой:
(а) водород,
(i) (C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(j) (гидрокси-C1-C6-алкил)С(=О)-, необязательно замещенный с помощью от одного до трех атомов фтора,
(k) (C1-C6-алкокси)С(=О)-,
(ее) R1R2N(C1-C3-алкил)С(=О)-, где указанная алкильная часть необязательно замещена фенилом, или
(ii) (C1-C6-алкил)SO2-;
R1 представляет собой Н или C1-C6-алкил;
R2 представляет собой Н, C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), Сус3, гидрокси-C1-C6-алкил (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), C1-C6-алкокси (необязательно замещенный с помощью 1-3 атомов фтора), (C1-C6-алкокси)С(=О), hetCyc7, Ar3 или Ar3C1-C3-алкил-;
Сус3 представляет собой 3-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкокси, ОН и галогена;
Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, фтор-C1-C3-алкила, дифтор-C1-C3-алкила и трифтор-C1-C3-алкила; и
hetCyc7 представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из О и N, где указанное кольцо необязательно замещено C1-C6-алкилом.
35. Соединение по п.1, где
X1 представляет собой N и каждый из X2, X3 и X4 представляет собой CH;
A представляет собой CN;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, циано-C1-C6-алкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, (C1-C4-алкокси)СН2С(=О)-, (C1-C4-алкокси)С(=О)C1-C3-алкила, C3-C6-циклоалкила, (RaRbN)C1-C6-алкила и hetCyca;
D представляет собой hetCyc1;
hetCyc1 представляет собой пиперазинил;
E представляет собой (x) Ar2C1-C6-алкил или (oo) hetAr2C1-C6-алкил;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, CN, 5-6-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N и О, и RiRjN-, где Ri и Rj представляют собой независимо Н и C1-C6-алкил; и
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, CN и R'R''N-, где R' и R'' представляют собой независимо Н или C1-C3-алкил.
36. Соединение по п.35, где hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых атомов азота, где гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, фтор-C1-C6-алкила, дифтор-C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила и гидрокси-C1-C6-алкила.
37. Соединение по п.36, где hetAr1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный C1-C6-алкилом.
38. Соединение по любому одному из пп.35-37, где E представляет собой (oo) hetAr2C1-C6-алкил.
39. Соединение по п.38, где hetAr2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, трифтор-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора), гидрокси-C1-C6-алкила, CN и R'R''N-.
40. Соединение по п.39, где hetAr2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный с помощью C1-C6-алкокси (необязательно замещенного с помощью 1-3 атомов фтора).
41. Соединение по п.1, выбранное из соединений группы, состоящей из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или их фармацевтически приемлемых солей.
42. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая соединение по любому одному из пп.1-41, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
43. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, где способ включает введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-41.
44. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, где способ включает (а) определение, связан ли рак с дисрегуляцией гена RET, RET киназы или с дисрегуляцией экспрессии или активности или уровня любого из них; и (b) в случае, если определено, что рак связан с дисрегуляцией гена RET, RET киназы или с дисрегуляцией экспрессии или активности или уровня любого из них, то введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-41.
45. Способ лечения RET-связанного рака у пациента, где способ включает введение пациенту, у которого идентифицировано или диагностировано наличие RET-связанного рака, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-41 или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ лечения RET-связанного рака у пациента, где способ включает
определение, является ли рак у пациента RET-связанным раком; и
введение пациенту, у которого определили наличие RET-связанного рака, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-41 или его фармацевтически приемлемой соли.