Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035036

   Библиографические данные
(11)035036    (13) B1
(21)201891463

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.20
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035036  
Реестр евразийского патента: 035036  

(22)2017.02.10
(51) C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/4985 (2006.01)
A61P 37/02 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 25/28(2006.01)
(43)A1 2019.03.29 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.20 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)62/299,130
(32)2016.02.24
(33)US
(86)IB2017/050748
(87)2017/144995 2017.08.31
(71)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72)Браун Мэттью Фрэнк, Дерменчи Алпэй, Фенсом Эндрю, Герштенбергер Брайан Стивен, Хэйворд Мэттью Меррилл, Оуэн Дэфидд Рис, Райт Стивен Уэйн, Син Ли Хуан, Ян Сяоцзин (US)
(73)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(74)Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-А]ПИРАЗИН-4-ИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ (JAK)
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее структуру (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А, А' и А" независимо представляют собой О, С=О, C-R' или N-R", где R' и R" могут независимо представлять собой Н, амино, -NR7COR6, COR6, -CONR7R8, C16алкил или гидрокси(С16алкил)- и R" может присутствовать или отсутствовать и присутствует, когда правила валентности позволяют, и где не более чем один из А, А' и А" представляет собой О или С=О;
R0 и R независимо представляют собой Н или C16алкил;
R1 представляет собой Н, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, групп C16алкил-, C16алкокси-, гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR6, CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещен галогеном;
X представляет собой C-R3 или N, где R3 может представлять собой Н или C16алкил;
R4 и R5 независимо представляют собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил и
n равен 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру (Ia)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А, А' и А" независимо представляют собой О, С=О, C-R' или N-R", где R' и R" могут независимо представлять собой Н, амино, -NR7COR6, COR6, -CONR7R8, C16алкил или гидрокси(С16алкил)- и R" может присутствовать или отсутствовать и присутствует, когда правила валентности позволяют, и где не более чем один из А, А' и А" представляет собой О или С=О;
R0 и R независимо представляют собой Н или C16алкил;
R1 представляет собой Н, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, групп C16алкил-, C16алкокси-, гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR6, -CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещен галогеном;
R3 может представлять собой Н или C16алкил;
R4 и R5 независимо представляют собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил;
и n равен 0, 1, 2 или 3.
3. Соединение по п.1, имеющее структуру (Ib)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R" представляет собой Н, -COR6, -CONR7R8, С16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R0 и R независимо представляют собой Н или C16алкил;
R1 представляет собой Н, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C16алкила, C16алкокси, группы гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR6, -CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещен галогеном;
R3 может представлять собой Н или C16алкил;
R5 независимо представляет собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил и
n равен 0, 1, 2 или 3.
4. Соединение по п.3, где R" представляет собой C16алкил и R5 представляет собой Н.
5. Соединение по п.1, имеющее структуру (Ic)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R" представляет собой Н, -COR6, -CONR7R8, C16алкил или гидрокс(С16алкил)-;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C16алкила, групп C16алкокси-, гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR, -CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещен галогеном;
R3 представляет собой Н или C16алкил;
R5 представляет собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил и
n равен 0, 1, 2 или 3.
6. Соединение по п.5, где R" представляет собой C16алкил и R5 представляет собой Н.
7. Соединение по п.1, имеющее структуру (Id)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R" представляет собой Н, -COR6, -CONR7R8, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C16алкила, групп C16алкокси-, гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR6, -CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил-, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещенным галогеном;
R5 представляет собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил
и n равен 0, 1, 2 или 3.
8. Соединение по п.7, где R" представляет собой C16алкил и R5 представляет собой Н.
9. Соединение по п.1, имеющее структуру (Ie)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C16алкила, групп C16алкокси-, гидрокси(С16алкил)-, моноциклического или бициклического гетероарила из пятидесяти кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом(ы), выбранный(е) из N, О и S, -COR6, -COOR6, -CONR7R8 и -(CH2)n-W, где W представляет собой циано, гидрокси, С38циклоалкил, -SO2NR7R8 и -SO2-R9, где R9 представляет собой C16алкил или С38циклоалкил; где каждый из указанных алкила или циклоалкила может быть незамещенным или замещен галогеном;
R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой Н, C16алкил, C14алкокси(С16алкил) или С38циклоалкил и
n равен 0, 1, 2 или 3.
10. Соединение по п.9, где R2 представляет собой -(CH2)n-W, где W представляет собой циано и n равен 1, 2 или 3.
11. Соединение по п.1, имеющее структуру (If)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R" представляет собой Н, C16алкил или гидрокси(С16алкил)- и
R5 представляет собой Н, амино, C16алкил или гидрокси(С16алкил)-.
12. Соединение по п.11, где R" представляет собой C16алкил и R5 представляет собой Н.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутан-1-карбонитрила;
2,2'-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1,3-диил)диацетонитрила;
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метоксициклобутил)ацетонитрила;
5-(4-(1-((1s, 3r)-1-(цианометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
(1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила;
(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила;
(1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила;
(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(3-метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[ 1,5-а] пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила;
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-амино-1H-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-мето­ксициклобутил)ацетонитрила;
2-(1-этил-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила;
(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пира­зин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила (транс-изомер);
(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,3r)-3-(4-(6-(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутан-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой 2,2'-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1,3-диил)диацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой 2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-а] пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метоксициклобутил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(4-(1-((1s,3r)-1-(цианометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой (1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонит­рил, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, представляющее собой (1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, представляющее собой (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(3-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1, представляющее собой 2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-амино-1H-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метоксициклобутил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(1-этил-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-а] пиразин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов Янус-киназ, которая содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
25. Способ лечения заболевания или состояния, для которого показан ингибитор Tyk2, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение субъекту, страдающему таким состоянием, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, псориаза и атопического дерматита, включающий введение субъекту, страдающему указанным болезненным состоянием, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Способ лечения симптома аутоиммунного или воспалительного заболевания, включающий введение субъекту, страдающему таким симптомом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ по п.28, где симптом выбран из группы, состоящей из зуда и усталости.