Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035030

   Библиографические данные
(11)035030    (13) B1
(21)201490994

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.20
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035030  
Реестр евразийского патента: 035030  

(22)2012.11.15
(51) C04B 40/06(2006.01)
(43)A1 2014.11.28 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.20 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)61/561,806
(32)2011.11.18
(33)US
(86)US2012/065350
(87)2013/074834 2013.05.23
(71)САРЕПТА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)Хансон Гуннар Дж., Уэллер Дуайт Д., Цай Бао Чжун, Чжоу Мин (US)
(73)САРЕПТА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)МОДИФИЦИРОВАННЫЕ МОРФОЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)
Zoom in
или его соль,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 35;
G5 представляет собой галоген, OH, C1-C30-алкоксигруппу, OSO2(C1-C12-алкил), OSO2630-арил), или структуру
Zoom in
каждый остаток В представляет собой независимо выбранный фрагмент образующего пару основания,
каждый фрагмент Y представляет собой независимо O или NR10; причем, необязательно, R10 и Х8е соединены друг с другом с образованием цикла;
каждый фрагмент W представляет собой независимо S или О;
Z5 представляет собой -(L11)-(R15);
L11 выбирают из
Zoom in
Zoom in
k) -C(R23)2O-;
причем L13 выбирают из
Zoom in
L12 представляет собой линкер, расщепляемый в биологических условиях, выбранный из
a) -(C1-C10-алкилен)-ОС(О)О-СН2О-;
b) -C(O)-(C1-C10-алкилен)-ОС(О)О-СН2О-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)О-СН2О-;
d) -(C1-C10-алкилен)-S-S-CH2CH2O- или
e) -C(O)-(C1-C10-алкилен)-S-S-CH2CH2O-;
L15 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из групп С112-алкилен, С38-циклоалкилен, С630-арилен, -(С630-арилен)-(С112-алкилен)-, -(С112-алкилен)-С(=O)-, -(С230-алкокси)-С(=O)-, -(3-18-членный гетероалкилен)-С(=O)-, -(С38-циклоалкилен)-C(=O)-, -(С38-цикло­алкилен)-(С112-алкилен)-C(=O)-, -(С112-алкилен)(С38-циклоалкилен)-C(=O)-, -(С630-арилен)-C(=O)-, -(С630-арилен)-(С112-алкилен)-C(=O)-, -(C112-алкилен)-(С630-арилен)-C(=O)-, -(С112-алкилен)-O-C(=O)-, -(С38-циклоалкилен)-O-C(=O)-, -(С730-арилен)-O-C(=O)-, -(С630-арилен)-(С112-алкилен)-O-C(=O)-, -(С630-арилен)-(C1-C12-алкилен)-O-C(=O)-, -С(=O)OR21 или -Р(=O)(R22)2;
R12 представляет собой электронную пару, при условии, что если R13 представляет собой С112-алкил, то R12 представляет собой электронную пару, N-оксид или С16-алкил;
каждый радикал R10 и R13 независимо выбирают из атома водорода, гуанидинильной, амидинильной, гетероциклильной, C112-алкильной, С38-циклоалкильной; С630-арильной, С730-арил­алкильной, С130-алкилкарбонильной, С38-циклоалкилкарбонильной, С38-циклоалкил­алкилкарбонильной, С630-арилкарбонильной, С730-арилалкилкарбонильной, C1-C12-алкилокси­карбонильной, С38-циклоалкилоксикарбонильной, С730-арилоксикарбонильной, С830-арилалкил­оксикарбонильной групп, -C(=O)OR21, -C(=O)NHR21 или -P(=O)(R22)2;
R15 независимо выбирают из гуанидинильной, амидинильной, 3-24-членного гетероциклила, С112-алкильной, С38-циклоалкильной; С630-арильной, С730-арилалкильной, C1-C12-алкилкарбонильной, С38-циклоалкилкарбонильной, С38-циклоалкилалкилкарбонильной, С630-арилкарбонильной, С730-арилалкилкарбонильной, С230-алкилоксикарбонильной, С38-циклоалкилоксикарбонильной, С730-арилоксикарбонильной, С830-арилалкилоксикарбонильной, 3-18-членной алкоксиалкилкарбонильной групп, -SO2R21, -С(=O)OR21, -Р(=O)(OH)2 или -P(=O)(R22)2;
каждый радикал R21 независимо представляет собой C1-C12-алкильную или 3-18-членную алкоксиалкильную группу;
каждый радикал R22 независимо представляет собой C6-C12-арилоксигруппу;
каждый радикал R23 независимо представляет собой H или C16-алкил; или, необязательно, две R23-группы, объединенные с образованием 3-8-членного цикла;
R24 представляет собой С16-алкилен;
Q независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8;
каждый X независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8, при условии, что по меньшей мере один X не представляет собой X1;
причем X1 представляет собой N(CH3)2;
причем Х2 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
b) -O-(С112)-алкилен-тетразолил;
c) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
d) -N(R1)-(С112)-алкилен-тетразолил;
e) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
f) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
g) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-СО2Н;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-тетразолил;
i) -L1-CO-(С630)-арилен-СО2Н;
j) -L1-CO-(С630)-арилен-тетразолил;
k) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
l) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
m) -L1-CONH-(С630)-арилен-СО2Н;
n) -L1-CONH-(С630)-арилен-тетразолил;
о) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
р) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
q) -L1-SO2-(С630)-арилен-СО2Н;
r) -L1-SO2-(С630)-арилен-тетразолил;
s) -L1-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
t) -L1-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
u) -L1-(С630)-арилен-СО2Н;
v) -L1-(С630)-арилен-тетразолил;
причем X3 выбирают из
a) -L1-(C1-C30)-алкил;
b) -L1-(3-24-членный)гетероциклил;
c) -O-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
d) -N(R1)-(С112)-алкилен-CNH-NH2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) -L1-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
g) -L1-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
i) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-CNH-NH2;
j) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
k) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
l) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
m) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
n) -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
о) -O-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
р) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
s) -L1-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
t) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
u) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(R1)2;
v) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
w) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
x) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
y) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
z) -O-(С112)-алкилен-N(R2)3;
aa) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
dd) -L1-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
ее) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
ff) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(R2)3;
gg) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
hh) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
ii) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
j j) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
kk) -O-(С112)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
ll) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
mm) -L1-(3-24-членный)алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
nn) -L1-(С630)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
оо) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
pp) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(3-24-членный)гетероциклил;
qq) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
rr) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
ss) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
tt) -L1-SO2-(С112)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
uu) -O-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
vv) -N(R1)-(С112)-алкилен-N(О)(R2)2;
ww) -L1-N(O)(R2)2;
xx) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)23;
yy) -L1-арилен-N(O)(R2)2;
zz) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
aaa) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(O)(R2)23;
bbb) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(О)(R2)2;
ccc) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
ddd) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(О)(R2)2;
eee) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(O)(R2)2;
fff) -O-(С112)-алкилен-NH-CNH-NH2;
ggg) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
iii) -L1-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
jjj) -L1-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
kkk) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
lll) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-NH-CNH-NH2;
mmm) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
nnn) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
ooo) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
ppp) -LI-SO2-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
qqq) -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
при условии, что если X1 присутствует как N(CH3)2 и Х7 присутствует как пиперидинил, то X3 не представляет собой
Zoom in
причем Х4 выбирают из
а) -O-(С112)-алкилен-(С630)-арил;
b) -N(R1)-(C6-C30)-арил;
c) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(С630)-арил;
d) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(С630)-арил;
e) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(С630)-арил;
f) -L1-CO-(С630)-арилен-(С630)-арил;
g) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(С630)-арил;
h) -L1-CONH- (С630)-арилен-(С630)-арил
i) -L1-SO2-(С112)-алкилен-(С630)-арил;
j) -L1-SO2-(С630)-арилен-(С630)-арил;
k) -L1-(C1-C12)-алкилен-(С630)-арил;
l) -L1-(С630)-арилен-(С630)-арил;
m) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)-(С630)-арил;
n) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СО-(С630)-арил;
о) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)SO2-(C6-C30)-арил;
р) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СН2-(С630)-арил;
q) -L1-(C6-C30)-арил;
r) -L1-СО-(С630)-арил;
s) -L1-SO2-(С630)-арил;
t) -L1-(C1-C12)-алкилен-Р((С630)-арил)3;
u) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-Р((С630)-арил)3;
v) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-Р((С630)-арил)3;
причем Х5 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
b) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
c) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
d) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(5-14-членный)гетероарил;
e) -L1-СО-(С630)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
f) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
g) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
h) -L1-SO2-(С112)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
i) -L1-SO2-(С630)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
j) -L1-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
k) -L1-(С630)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
l) -N(R1)-(С112)-алкилен-N(R1)-(5-14-членный)гетероарил;
m) -N(R1)-(С112)-алкилен-N(R1)СО-(5-14-членный)гетероарил;
n) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)SO2-(5-14-членный)гетероарил;
o) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СН2-(5-14-членный)гетероарил;
p) -L1-(5-14-членный)гетероарил;
причем X6 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
b) -O-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
c) -N(R1)-(С112)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
d) -N(R1)-(С112)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
e) -N(R1)-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
f) -N(R1)-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
g) -L1-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
i) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
j) -L1-SO2-(С112)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
k) -L1-SO2- (C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
l) -L1-СО-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
m) -L1-СО-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
n) -L1-SO2-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
о) -L1-SO2-(С630)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
р) -L1-СО-(ОСН2СН2)mOH;
q) -L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3;
r) -N(R1)-(дибензо-18-краун-6);
s) азакраун-эфир;
причем Х7 выбирают из
a) -гетероциклил;
b) -N(R1)(R3);
c) -L1-водород;
d) -L1-(C1-C12)-алкил;
e) -L1-CO-(C1-C30)-алкил;
f) -L1-CONH-(С112)-алкил;
g) -L1-CON((C1-C12)-алкил)-(C1-C12)-алкил;
h) -L1-SO2-(С112)-алкил;
при условии, что если X1 присутствует как N(CH3)2 и X3 присутствует как
Zoom in
то Х7 не представляет собой пиперидинил;
причем Х8 выбирают из
a) -L1-CA;
b) -L1-dCA;
c) -L1-COCH2(R4);
d) -L1-COCH(R4)NHCO2-(C1-C12)-алкил;
e) -OR5, причем R5 и R10 совместно образуют цикл;
каждый R1 независимо представляет собой атом водорода или алкил;
каждый R2 независимо представляет собой С112-алкил, или, необязательно, когда два R2 представляют С112-алкил, то два R2 соединены с образованием 3-24-членного гетероциклического кольца;
каждый R3 независимо представляет собой С218-алкил, (С2-C6)-алкенил;
каждый R4 независимо представляет собой атом водорода, (C112)-алкил, гидрокси(C1-C12)-алкил, сульфгидрил(C1-C12)-алкил или (С630)-арил(С112)-алкил;
каждый R5 независимо представляет собой С112-алкил;
каждый R6 независимо представляет собой атом водорода или С112-алкил;
L1 выбирают из
Zoom in
причем
каждый Q1 и Q2 в каждом случае выбирают из связи, -О- или -N(R6)-;
каждый Е1 независимо выбирают из (С630)-арильной или 5-14-членной гетероарильной группы;
каждый Е2 независимо представляет собой азотсодержащую гетероарильную группу;
каждый L4 и L5, в каждом случае независимо, представляет связь, С16-алкильную или (3-24-членную)гетероалкильную группу;
m, р, q, s, и t, каждый независимо, составляет 1-4,
каждый гетероциклильный фрагмент независимо содержит от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, Р и S; и
каждый гетероарильный фрагмент независимо содержит от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, Р и S,
при этом, если группа X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
Zoom in
где Ahx обозначает 6-аминогексановую кислоту и R обозначает аргинин, то по меньшей мере три другие группы X не являются X1, и где X не является
Zoom in
2. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из
Zoom in
Zoom in
3. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X представляет собой -L1-(3-24-членный)гетероциклил и в котором L1 выбирают из
Zoom in
4. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из
Zoom in
5. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2, -N(R1)-(С112)-алкилен-N(R1)2, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(O)(R2)2 и -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2.
6. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из -L1-(5-14-членный)гетеро­арил, -L1-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-СО-(С112)-алкенилен-(5-14-членный)гетеро­арил, -L1-СО-(С630)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный) гетероарил, -L1-CONH-(С630)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил.
7. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X представляет собой -L1-CO-(C1-C12)-алкил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Z5 представляет собой -(L11)-(R15); каждый Y независимо представляет собой О, NH или NR10; каждый W представляет собой О; каждый R1 независимо представляет собой атом водорода или (C1-C12)-алкил; каждый R2 независимо представляет собой С112-алкил; и каждый X независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8.
9. Соединение по любому из пп.1-7, в котором каждый Y представляет собой О, и каждый W представляет собой О.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R13 представляет собой трифенилметильную группу.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором G5 представляет собой
Zoom in
и Z5 представляет собой -(L11)-(R15), в котором С230-алкилоксикарбонил выбирают из -С(=О)ОСН2СН2ОН, -С(=О)ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С(=O)ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
12. Соединение по п.11, в котором Z5 представляет собой
Zoom in
Zoom in