Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035030

   Библиографические данные
(11)035030    (13) B1
(21)201490994

 [ A ]   [ B ]   [ C ]   [ D ]   [ E ]   [ F ]   [ G ]   [ H ] 

Текущий раздел:      

Документ опубликован 2020.04.20
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035030  
Реестр евразийского патента: 035030  
(22)2012.11.15
(51) C04B 40/06(2006.01)
(43)A1 2014.11.28 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.20 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)61/561,806
(32)2011.11.18
(33)US
(86)US2012/065350
(87)2013/074834 2013.05.23
(71)САРЕПТА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)Хансон Гуннар Дж., Уэллер Дуайт Д., Цай Бао Чжун, Чжоу Мин (US)
(73)САРЕПТА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)МОДИФИЦИРОВАННЫЕ МОРФОЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)
Zoom in
или его соль,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 35;
G5 представляет собой галоген, OH, C1-C30-алкоксигруппу, OSO2(C1-C12-алкил), OSO2(С6-С30-арил), или структуру
Zoom in
каждый остаток В представляет собой независимо выбранный фрагмент образующего пару основания,
каждый фрагмент Y представляет собой независимо O или NR10; причем, необязательно, R10 и Х8е соединены друг с другом с образованием цикла;
каждый фрагмент W представляет собой независимо S или О;
Z5 представляет собой -(L11)-(R15);
L11 выбирают из
Zoom in
Zoom in
k) -C(R23)2O-;
причем L13 выбирают из
Zoom in
L12 представляет собой линкер, расщепляемый в биологических условиях, выбранный из
a) -(C1-C10-алкилен)-ОС(О)О-СН2О-;
b) -C(O)-(C1-C10-алкилен)-ОС(О)О-СН2О-;
c) -С(О)-(СН=СН)-С(О)О-СН2О-;
d) -(C1-C10-алкилен)-S-S-CH2CH2O- или
e) -C(O)-(C1-C10-алкилен)-S-S-CH2CH2O-;
L15 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из групп С1-С12-алкилен, С3-С8-циклоалкилен, С6-С30-арилен, -(С6-С30-арилен)-(С1-С12-алкилен)-, -(С1-С12-алкилен)-С(=O)-, -(С2-С30-алкокси)-С(=O)-, -(3-18-членный гетероалкилен)-С(=O)-, -(С3-С8-циклоалкилен)-C(=O)-, -(С3-С8-цикло­алкилен)-(С1-С12-алкилен)-C(=O)-, -(С1-С12-алкилен)(С3-С8-циклоалкилен)-C(=O)-, -(С6-С30-арилен)-C(=O)-, -(С6-С30-арилен)-(С1-С12-алкилен)-C(=O)-, -(C1-С12-алкилен)-(С6-С30-арилен)-C(=O)-, -(С1-С12-алкилен)-O-C(=O)-, -(С3-С8-циклоалкилен)-O-C(=O)-, -(С7-С30-арилен)-O-C(=O)-, -(С6-С30-арилен)-(С1-С12-алкилен)-O-C(=O)-, -(С6-С30-арилен)-(C1-C12-алкилен)-O-C(=O)-, -С(=O)OR21 или -Р(=O)(R22)2;
R12 представляет собой электронную пару, при условии, что если R13 представляет собой С1-С12-алкил, то R12 представляет собой электронную пару, N-оксид или С1-С6-алкил;
каждый радикал R10 и R13 независимо выбирают из атома водорода, гуанидинильной, амидинильной, гетероциклильной, C1-С12-алкильной, С3-С8-циклоалкильной; С6-С30-арильной, С7-С30-арил­алкильной, С1-С30-алкилкарбонильной, С3-С8-циклоалкилкарбонильной, С3-С8-циклоалкил­алкилкарбонильной, С6-С30-арилкарбонильной, С7-С30-арилалкилкарбонильной, C1-C12-алкилокси­карбонильной, С3-С8-циклоалкилоксикарбонильной, С7-С30-арилоксикарбонильной, С8-С30-арилалкил­оксикарбонильной групп, -C(=O)OR21, -C(=O)NHR21 или -P(=O)(R22)2;
R15 независимо выбирают из гуанидинильной, амидинильной, 3-24-членного гетероциклила, С1-С12-алкильной, С3-С8-циклоалкильной; С6-С30-арильной, С7-С30-арилалкильной, C1-C12-алкилкарбонильной, С3-С8-циклоалкилкарбонильной, С3-С8-циклоалкилалкилкарбонильной, С6-С30-арилкарбонильной, С7-С30-арилалкилкарбонильной, С2-С30-алкилоксикарбонильной, С3-С8-циклоалкилоксикарбонильной, С7-С30-арилоксикарбонильной, С8-С30-арилалкилоксикарбонильной, 3-18-членной алкоксиалкилкарбонильной групп, -SO2R21, -С(=O)OR21, -Р(=O)(OH)2 или -P(=O)(R22)2;
каждый радикал R21 независимо представляет собой C1-C12-алкильную или 3-18-членную алкоксиалкильную группу;
каждый радикал R22 независимо представляет собой C6-C12-арилоксигруппу;
каждый радикал R23 независимо представляет собой H или C1-С6-алкил; или, необязательно, две R23-группы, объединенные с образованием 3-8-членного цикла;
R24 представляет собой С1-С6-алкилен;
Q независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8;
каждый X независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8, при условии, что по меньшей мере один X не представляет собой X1;
причем X1 представляет собой N(CH3)2;
причем Х2 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
b) -O-(С1-С12)-алкилен-тетразолил;
c) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
d) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-тетразолил;
e) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
f) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
g) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-СО2Н;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-тетразолил;
i) -L1-CO-(С6-С30)-арилен-СО2Н;
j) -L1-CO-(С6-С30)-арилен-тетразолил;
k) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
l) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
m) -L1-CONH-(С6-С30)-арилен-СО2Н;
n) -L1-CONH-(С6-С30)-арилен-тетразолил;
о) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
р) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
q) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-СО2Н;
r) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-тетразолил;
s) -L1-(C1-C12)-алкилен-СО2Н;
t) -L1-(C1-C12)-алкилен-тетразолил;
u) -L1-(С6-С30)-арилен-СО2Н;
v) -L1-(С6-С30)-арилен-тетразолил;
причем X3 выбирают из
a) -L1-(C1-C30)-алкил;
b) -L1-(3-24-членный)гетероциклил;
c) -O-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
d) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-CNH-NH2;
e) -L1-CNH-NH2;
f) -L1-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
g) -L1-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
i) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-CNH-NH2;
j) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
k) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
l) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
m) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2;
n) -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-CNH-NH2;
о) -O-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
р) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
q) -L1-N(R1)2;
r) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
s) -L1-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
t) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
u) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(R1)2;
v) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
w) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
x) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(R1)2;
y) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(R1)2;
z) -O-(С1-С12)-алкилен-N(R2)3;
aa) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
bb) -L1-N(R2)3;
cc) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
dd) -L1-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
ее) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
ff) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(R2)3;
gg) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
hh) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
ii) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(R2)3;
j j) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3;
kk) -O-(С1-С12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
ll) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
mm) -L1-(3-24-членный)алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
nn) -L1-(С6-С30)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
оо) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
pp) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(3-24-членный)гетероциклил;
qq) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
rr) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
ss) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-(3-24-членный)гетероциклил;
tt) -L1-SO2-(С1-С12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил;
uu) -O-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
vv) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-N(О)(R2)2;
ww) -L1-N(O)(R2)2;
xx) -L1-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)23;
yy) -L1-арилен-N(O)(R2)2;
zz) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
aaa) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-N(O)(R2)23;
bbb) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-N(О)(R2)2;
ccc) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-N(О)(R2)2;
ddd) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-N(О)(R2)2;
eee) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-N(O)(R2)2;
fff) -O-(С1-С12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
ggg) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
hhh) -L1-NH-CNH-NH2;
iii) -L1-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
jjj) -L1-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
kkk) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
lll) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-NH-CNH-NH2;
mmm) -L1-CO-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
nnn) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
ooo) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
ppp) -LI-SO2-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2;
qqq) -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-NH-CNH-NH2;
при условии, что если X1 присутствует как N(CH3)2 и Х7 присутствует как пиперидинил, то X3 не представляет собой
Zoom in
причем Х4 выбирают из
а) -O-(С1-С12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
b) -N(R1)-(C6-C30)-арил;
c) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
d) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
e) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(С6-С30)-арил;
f) -L1-CO-(С6-С30)-арилен-(С6-С30)-арил;
g) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
h) -L1-CONH- (С6-С30)-арилен-(С6-С30)-арил
i) -L1-SO2-(С1-С12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
j) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-(С6-С30)-арил;
k) -L1-(C1-C12)-алкилен-(С6-С30)-арил;
l) -L1-(С6-С30)-арилен-(С6-С30)-арил;
m) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)-(С6-С30)-арил;
n) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СО-(С6-С30)-арил;
о) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)SO2-(C6-C30)-арил;
р) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СН2-(С6-С30)-арил;
q) -L1-(C6-C30)-арил;
r) -L1-СО-(С6-С30)-арил;
s) -L1-SO2-(С6-С30)-арил;
t) -L1-(C1-C12)-алкилен-Р((С6-С30)-арил)3;
u) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-Р((С6-С30)-арил)3;
v) -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-Р((С6-С30)-арил)3;
причем Х5 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
b) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
c) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
d) -L1-CO-(C1-C12)-алкенилен-(5-14-членный)гетероарил;
e) -L1-СО-(С6-С30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
f) -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
g) -L1-CONH-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
h) -L1-SO2-(С1-С12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
i) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
j) -L1-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил;
k) -L1-(С6-С30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил;
l) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-N(R1)-(5-14-членный)гетероарил;
m) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-N(R1)СО-(5-14-членный)гетероарил;
n) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)SO2-(5-14-членный)гетероарил;
o) -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R1)СН2-(5-14-членный)гетероарил;
p) -L1-(5-14-членный)гетероарил;
причем X6 выбирают из
a) -O-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
b) -O-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
c) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
d) -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
e) -N(R1)-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
f) -N(R1)-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
g) -L1-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
h) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
i) -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
j) -L1-SO2-(С1-С12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOH;
k) -L1-SO2- (C1-C12)-алкилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
l) -L1-СО-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
m) -L1-СО-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
n) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOH;
о) -L1-SO2-(С6-С30)-арилен-(ОСН2СН2)mOCH3;
р) -L1-СО-(ОСН2СН2)mOH;
q) -L1-CO-(OCH2CH2)mOCH3;
r) -N(R1)-(дибензо-18-краун-6);
s) азакраун-эфир;
причем Х7 выбирают из
a) -гетероциклил;
b) -N(R1)(R3);
c) -L1-водород;
d) -L1-(C1-C12)-алкил;
e) -L1-CO-(C1-C30)-алкил;
f) -L1-CONH-(С1-С12)-алкил;
g) -L1-CON((C1-C12)-алкил)-(C1-C12)-алкил;
h) -L1-SO2-(С1-С12)-алкил;
при условии, что если X1 присутствует как N(CH3)2 и X3 присутствует как
Zoom in
то Х7 не представляет собой пиперидинил;
причем Х8 выбирают из
a) -L1-CA;
b) -L1-dCA;
c) -L1-COCH2(R4);
d) -L1-COCH(R4)NHCO2-(C1-C12)-алкил;
e) -OR5, причем R5 и R10 совместно образуют цикл;
каждый R1 независимо представляет собой атом водорода или алкил;
каждый R2 независимо представляет собой С1-С12-алкил, или, необязательно, когда два R2 представляют С1-С12-алкил, то два R2 соединены с образованием 3-24-членного гетероциклического кольца;
каждый R3 независимо представляет собой С2-С18-алкил, (С2-C6)-алкенил;
каждый R4 независимо представляет собой атом водорода, (C1-С12)-алкил, гидрокси(C1-C12)-алкил, сульфгидрил(C1-C12)-алкил или (С6-С30)-арил(С1-С12)-алкил;
каждый R5 независимо представляет собой С1-С12-алкил;
каждый R6 независимо представляет собой атом водорода или С1-С12-алкил;
L1 выбирают из
Zoom in
причем
каждый Q1 и Q2 в каждом случае выбирают из связи, -О- или -N(R6)-;
каждый Е1 независимо выбирают из (С6-С30)-арильной или 5-14-членной гетероарильной группы;
каждый Е2 независимо представляет собой азотсодержащую гетероарильную группу;
каждый L4 и L5, в каждом случае независимо, представляет связь, С1-С6-алкильную или (3-24-членную)гетероалкильную группу;
m, р, q, s, и t, каждый независимо, составляет 1-4,
каждый гетероциклильный фрагмент независимо содержит от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, Р и S; и
каждый гетероарильный фрагмент независимо содержит от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, Р и S,
при этом, если группа X на фосфористой связи, ближайшей к 3'-концу, представляет собой
Zoom in
где Ahx обозначает 6-аминогексановую кислоту и R обозначает аргинин, то по меньшей мере три другие группы X не являются X1, и где X не является
Zoom in
2. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из
Zoom in
Zoom in
3. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X представляет собой -L1-(3-24-членный)гетероциклил и в котором L1 выбирают из
Zoom in
4. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из
Zoom in
5. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-CNH-NH2, -N(R1)-(С1-С12)-алкилен-N(R1)2, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(R2)3, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-(3-24-членный)гетероциклил, -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-N(O)(R2)2 и -N(R1)-(C1-C12)-алкилен-NH-CNH-NH2.
6. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X выбирают из -L1-(5-14-членный)гетеро­арил, -L1-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-CO-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-СО-(С1-С12)-алкенилен-(5-14-членный)гетеро­арил, -L1-СО-(С6-С30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-CONH-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный) гетероарил, -L1-CONH-(С6-С30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-SO2-(C1-C12)-алкилен-(5-14-членный)гетероарил, -L1-SO2-(C6-C30)-арилен-(5-14-членный)гетероарил.
7. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один X представляет собой -L1-CO-(C1-C12)-алкил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Z5 представляет собой -(L11)-(R15); каждый Y независимо представляет собой О, NH или NR10; каждый W представляет собой О; каждый R1 независимо представляет собой атом водорода или (C1-C12)-алкил; каждый R2 независимо представляет собой С1-С12-алкил; и каждый X независимо выбирают из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 или Х8.
9. Соединение по любому из пп.1-7, в котором каждый Y представляет собой О, и каждый W представляет собой О.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R13 представляет собой трифенилметильную группу.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором G5 представляет собой
Zoom in
и Z5 представляет собой -(L11)-(R15), в котором С2-С30-алкилоксикарбонил выбирают из -С(=О)ОСН2СН2ОН, -С(=О)ОСН2СН2ОСН2СН2ОН или -С(=O)ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН.
12. Соединение по п.11, в котором Z5 представляет собой
Zoom in
Zoom in