Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035025

   Библиографические данные
(11)035025    (13) B1
(21)201691764

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.20
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035025  
Реестр евразийского патента: 035025  

(22)2015.03.06
(51) C07K 16/18 (2006.01)
C07K 16/40 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 37/06(2006.01)
(43)A1 2016.12.30 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.20 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)61/949,932
(32)2014.03.07
(33)US
(86)US2015/019225
(87)2015/134894 2015.09.11
(71)АЛЕКСИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Эндриен Брюс А. Мл., Шеридан Дуглас Л., Тамберини Пол П. (US)
(73)АЛЕКСИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)АНТИТЕЛА ПРОТИВ С5 С УЛУЧШЕННЫМИ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ
   Формула 
(57) 1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое(ый):
(a) связывается с компонентом комплемента C5 человека;
(b) ингибирует расщепление C5 на фрагменты C5a и C5b; и
(c) содержит: (i) область CDR1 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:23, (ii) область CDR2 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:19, (iii) область CDR3 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:3, (iv) область CDR1 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:4, (v) область CDR2 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:5, и (vi) область CDR3 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:6.
2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, дополнительно содержащее(ий) вариант константной области Fc человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), отличающееся(ий)ся тем, что вариант константной области CH3 Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser в положениях, соответствующих метионину в положении 428 и аспарагину в положении 434 природной константной области Fc IgG человека в системе нумерации EU.
3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, содержащее(ий) вариабельную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:12 и вариабельную область легкой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:8.
4. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащее(ий) константную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:13.
5. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащее(ий) полипептид тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:14, и полипептид легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:11.
6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающее(ий)ся тем, что антитело имеет период полувыведения из сыворотки у человека, составляющий по меньшей мере 25 дней.
7. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающее(ий)ся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с C5 человека при значении pH 7,4 и температуре 25°C с константой диссоциации аффинной связи (KD) в диапазоне 0,1 нМ £ KD £ 1 нМ.
8. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающее(ий)ся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с C5 человека при значении pH 6,0 и температуре 25°C с KD ³ 10 нМ.
9. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающее(ий)ся тем, что отношение [(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 6,0 и при температуре 25°C)/(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 7,4 и при температуре 25°C)] превышает 25.
10. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое(ый):
(a) связывается с компонентом комплемента C5 человека;
(b) ингибирует расщепление C5 человека на фрагменты C5a и C5b; и
(c) содержит: (i) область CDR1 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:23, (ii) область CDR2 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:19, (iii) область CDR3 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:3, (iv) область CDR1 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:4, (v) область CDR2 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:5, и (vi) область CDR3 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:6, и вариант константной области Fc человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), при этом вариант константной области CH3 Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser в положениях, соответствующих метионину в положении 428 и аспарагину в положении 434 природной константной области Fc IgG человека в системе нумерации EU, при этом отношение [(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 6,0 и при температуре 25°C)/(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 7,4 и при температуре 25°C)] превышает 25, и антитело имеет период полувыведения из сыворотки у человека, составляющий по меньшей мере 25 дней.
11. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.10, отличающее(ий)ся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO: 8.
12. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.10, содержащее(ий) константную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:13.
13. Выделенное антитело, отличающееся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит полипептид тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:14, и полипептид легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:11.
14. Выделенное антитело по п.13, отличающее(ий)ся тем, что антитело получают в клетке CHO.
15. Выделенное антитело по п.14, отличающее(ий)ся тем, что антитело не содержит детектируемых остатков сиаловой кислоты.
16. Нуклеиновая кислота, кодирующая и полипептид тяжелой цепи, и полипептид легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п.13.
17. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.16.
18. Клетка, содержащая экспрессионный вектор по п.17.
19. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки по п.18 в условиях и на протяжении времени, достаточного для обеспечения экспрессии клеткой антитела или антигенсвязывающего фрагмента по п.13, кодируемого нуклеиновой кислотой по п.16.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий выделение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
21. Фармацевтическая композиция для использования в лечении пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-15.
22. Терапевтический набор для использования в лечении пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), содержащий: (i) выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-15 и (ii) средство для введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента человеку.
23. Терапевтический набор по п.22, отличающее(ий)ся тем, что средство представляет собой шприц.
24. Готовое изделие, содержащее
контейнер, содержащий этикетку; и
композицию, содержащую: (i) выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-15, при этом этикетка указывает на то, что композиция предназначена для введения человеку, у которого имеется, предположительно имеется или имеется риск развития пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) или атипичного гемолитико-уремического синдромома (аГУС).
25. Способ лечения пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий введение пациенту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-15 в эффективном количестве.
26. Способ лечения пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.21 в эффективном количестве.
27. Способ лечения пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий введение пациенту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в эффективном количестве, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с компонентом комплемента C5 человека, ингибирует расщепление C5 на фрагменты C5a и C5b, и содержит: (i) область CDR1 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:23, область CDR2 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:19, область CDR3 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:3, область CDR1 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:4, область CDR2 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:5, и область CDR3 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:6.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержит вариант константной области Fc IgG человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), при этом домен CH3 варианта константной области Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser в положениях, соответствующих метионину в положении 428 и аспарагину в положении 434 природной константной области Fc IgG человека в системе нумерации EU.
29. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельную область легкой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:8.
30. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:13.
31. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит полипептид тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:14, и полипептид легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:11.
32. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения из сыворотки у человека, составляющий по меньшей мере 25 дней.
33. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с C5 человека при значении pH 7,4 и температуре 25°C с константой диссоциации аффинной связи (KD) в диапазоне 0, 1 нМ £ KD £ 1 нМ.
34. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с C5 человека при значении pH 6,0 и температуре 25°C с KD ³ 10 нМ.
35. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что отношение [(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 6,0 и при температуре 25°C)/(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 7,4 и при температуре 25°C)] превышает 25.
36. Способ лечения пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий введение пациенту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, в эффективном количестве, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с компонентом комплемента C5 человека, ингибирует расщепление C5 на фрагменты C5a и C5b и содержит область CDR1 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:23, область CDR2 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:19, область CDR3 тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:3, область CDR1 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:4, область CDR2 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:5, и область CDR3 легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:6,
при этом отношение [(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 6,0 и при температуре 25°C)/(KD антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в отношении C5 человека при значении pH 7,4 и при температуре 25°C)] превышает 24,
при этом антитело содержит вариант константной области Fc IgG человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), причем домен CH3 варианта константной области Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser в положениях, соответствующих метионину в положении 428 и аспарагину в положении 434 природной константной области Fc IgG человека в системе нумерации EU,
и при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеет период полувыведения из сыворотки у человека, составляющий по меньшей мере 25 дней.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO: 8.
38. Способ по п.36, дополнительно включающий константную область тяжелой цепи, приведенную в последовательности SEQ ID NO:13.
39. Способ лечения пациента, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) или атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), включающий введение пациенту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в эффективном количестве, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с компонентом комплемента C5 человека, ингибирует расщепление C5 на фрагменты C5a и C5b и содержит полипептид тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:14, и полипептид легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот, приведенную в последовательности SEQ ID NO:11.