Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035015

   Библиографические данные
(11)035015    (13) B1
(21)201591497

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.17
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 035015  
Реестр евразийского патента: 035015  

(22)2014.03.11
(51) C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61K 31/407 (2006.01)
A61K 31/5517 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2015.12.30 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.17 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)13158724.8
(32)2013.03.12
(33)EP
(86)EP2014/054631
(87)2014/139978 2014.09.18
(71)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)Херт Жером, Хунцикер Даниэль, Маттей Патрицио, Маузер Харальд (CH), Тан Гочжи (CN), Ван Лиша (CH)
(73)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(74)Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-C]ПИРРОЛА И ИХ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АУТОТАКСИНА
   Формула 
(57) 1. Соединения формулы (I)
Zoom in
где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C1-C4-алкил, замещенный фенил-С24-алкенил, замещенный нафтил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил или замещенный 1H-индол-2-ил, где замещенный фенил, замещенный фенил-C1-C4-алкил, замещенный фенил-С24-алкенил, замещенный нафтил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил и замещенный 1H-индол-2-ил замещены R7, R8 и R9;
R2 представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пирролил, оксодигидропиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пирролил и замещенный тиофенил замещены R10, R11 и R12;
Y представляет собой -OC(O)- или -С(О)-;
A представляет собой -N-;
W представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из H, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, галоген-C1-C4-алкокси, фенила, замещенного одним атомом галогена, атома галогена, циано, C1-C4-алкилсульфонила и замещенного амино, где замещенный амино замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H и C1-C4-алкилкарбонила, где по меньшей мере один из R7, R8 и R9 не представляет собой H;
R10 представляет собой замещенный аминосульфонил, C1-C4-алкоксикарбонил, C1-C4-алкилкарбониламино, C1-C4-алкилсульфониламино, замещенный амино, карбокси, циано, гидрокси или тетразолил, где замещенный амино замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H и C1-C4-алкила;
R11 и R12 независимо выбраны из H, C1-C4-алкила, и атома галогена;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил-C1-C4-алкил, замещенный R7, R8 и R9.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R1 представляет собой 3,5-дихлорбензил, 4-трифторметоксибензил или 4-трифторметоксифенилэтил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены R10, R11 и R12.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой фенил, замещенный R10, R11 и R12.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой 4-аминосульфонилфенил, 3-фтор-4-аминосульфонилфенил, 3-аминосульфонилпиридин-6-ил или 2-аминосульфонилпиридин-5-ил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где W представляет собой -С(О)-.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R7, R8 и R9 независимо выбраны из H, C1-C4-алкокси, галоген-C1-C4-алкокси, атома галогена, C1-C4-алкилсульфонила и фенила, замещенного одним атомом галогена, и где по меньшей мере один из R7, R8 и R9 не представляет собой H.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R7 представляет собой C1-C4-алкокси, галоген-C1-C4-алкокси, атом галогена или фенил, замещенный одним атомом галогена.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где R7 представляет собой галоген-C1-C4-алкокси или атом галогена.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R8 представляет собой H, атом галогена или C1-C4-алкилсульфонил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где R8 представляет собой H или атом галогена.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где R9 представляет собой H.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где R10 представляет собой аминосульфонил.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где R11 и R12 независимо выбраны из H и атома галогена.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где m и n равны 1.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где m, n, p и q равны 1.
18. Соединение по любому из пп.1-17 формулы (Ia)
Zoom in
19. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из следующих соединений:
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-гидроксипиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-сульфамоилтиофен-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-аминобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-цианобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(метоксикарбонил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2-карбонил}бензолсульфонамид;
(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(1-метил-4-сульфамоил-1H-пиррол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(1-метил-5-сульфамоил-1H-пиррол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(5-гидроксипиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ацетамидобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-ацетамидопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилфенилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1H-тетразол-5-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензойная кислота;
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-хлор-5-метансульфонилбензиловый эфир;
(3aR,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aR,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-изопропоксинафталин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензолсульфонамид;
4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-трифторэтокси)изохинолин-3-карбонил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
4-[(3aR,6aS)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1H-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензолсульфонамид;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-изопропоксихинолин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензолсульфонамид;
4-[(3aS,6aR)-5-(4'-хлордифенил-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензол­сульфонамид;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид;
(+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;
(3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
амид 5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}пиридин-2-сульфоновой кислоты;
5-((3aS,6aS)-5-(4-этоксихинолин-2-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)пиридин-2-сульфонамид;
(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
и его фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по любому из пп.1-19, выбранное из следующих соединений:
(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид;
(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;
и его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по любому из пп.1-19, представляющее собой (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси­бензиловый эфир.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве ингибитора активности аутотаксина и/или биологической активности лизофосфатидной кислоты (ЛФК).
23. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
25. Способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.