Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034964

   Библиографические данные
(11)034964    (13) B1
(21)201490832

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.04.13
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 034964  
Реестр евразийского патента: 034964  

(22)2012.10.18
(51) A61K 31/44 (2006.01)
A61P 25/28(2006.01)
(43)A1 2015.12.30 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.13 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)61/549,319
(32)2011.10.20
(33)US
(86)IB2012/055692
(87)2013/057687 2013.04.25
(71)НОВАРТИС АГ (CH)
(72)Фойербах Доминик, Гомес-Манкилла Бальтазар (CH), Хэ Юньшэн, Джонс Доналд (US), Лопес-Лопес Кристина, Макаллистер Кевин Холл, Пезу Николь, Сэндфорд Лиза, Вайсс Маркус (CH)
(73)НОВАРТИС АГ (CH)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)БИОМАРКЕРЫ, ИМЕЮЩИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В ОТНОШЕНИИ ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ АКТИВАТОРОМ АЛЬФА 7 НИКОТИНОВЫХ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
   Формула 
(57) 1. Применение композиции, содержащей активатор альфа 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (a7 nAChR), для лечения когнитивного нарушения, психотического расстройства или нейродегенеративного расстройства у индивидуума в выбранной популяции индивидуумов, причем популяция индивидуумов выбрана на основе наличия по меньшей мере одного характерного SNP гена субъединицы альфа-5 (CHRNA5) человеческого ацетилхолинового рецептора или гена субъединицы альфа-3 (CHRNA3) человеческого ацетилхолинового рецептора.
2. Применение по п.1, причем когнитивное нарушение, психотическое расстройство или нейродегенеративное расстройство представляет собой состояние, при котором играет роль или задействована активация a7 nAChR.
3. Применение по п.1 или 2, причем когнитивное нарушение, психотическое расстройство или нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из легкого когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, шизофрении, сосудистой деменции, деменции при СПИДе, сенильной деменции, легкого когнитивного нарушения, связанного с возрастом (MCI), связанного с возрастом нарушения памяти, аутизма, деменции при дегенерациях лобной доли, инсульта, дегенеративного расстройства базальных ганглиев, рассеянного склероза, травмы, опухоли мозга, инфекции мозга, гидроцефалии, депрессии, токсического или метаболического расстройства и деменции, вызванной лекарственными средствами.
4. Применение по п.3, причем когнитивное нарушение, психотическое расстройство или нейродегенеративное расстройство представляет собой шизофрению.
5. Применение по любому из пп.1-4, причем характерный SNP человеческого CHRNA5 представляет собой SNP rs55853698-T (SEQ ID NO: 1) или SNP rs16969968-G (SEQ ID NO: 37) или SNP, образующий гаплотип с одним из указанных SNPs, или SNP с таким же дисбалансом связи с одним из указанных SNPs.
6. Применение по п.5, причем гаплотип SNP содержит SNPs rs3841324 (SED ID NO: 5 или 6), rs503464 (SEQ ID NO: 9 или 10), rs55853698-T (SEQ ID NO: 1) и rs55781567-C (SEQ ID NO: 7) и причем указанные SNPs образуют гаплотипы delTTC или insATC.
7. Применение по любому одному из пп.1-6, причем индивидуумы в выбранной популяции индивидуумов являются гомозиготными в отношении характерных SNP CHRNA5 или указанных характерных SNP CHRNA5.
8. Применение по любому одному из пп.1-4, причем характерный SNP человеческого CHRNA3 представляет собой генотип SNP rs6495308 (SEQ ID NO: 3/4), или SNP rs1051730 (SEQ ID NO: 35/36), или SNP, образующий гаплотип с одним из указанных SNPs, или SNP с таким же дисбалансом связи с одним из указанных SNPs.
9. Применение по п.8, причем индивидуумы в выбранной популяции индивидуумов являются гомозиготными в отношении характерного генотипа SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO: 35) CHRNA3.
10. Применение по п.8, причем индивидуумы в выбранной популяции индивидуумов являются гомозиготными в отношении SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO: 3) или гетерозиготными в отношении SNP rs6495308-C/T (SEQ ID NO: 3/4).
11. Применение по любому одному из пп.1-10, причем гаплотип SNP содержит по меньшей мере два из SNP, выбранных из группы, состоящей из rs3841324 (SEQ ID NO: 5 или 6), rs503464 (SEQ ID NO: 9 или 10), rs55853698-T (SEQ ID NO: 1), rs55781567-C (SEQ ID NO: 7), rs56182392 (SEQ ID NO: 11 или 12), rs77293642 (SEQ ID NO: 13 или 14), rs67624739 (SEQ ID NO: 15 или 16), rs142774214 (SEQ ID NO: 17 или 18), rs60182379 (SEQ ID NO: 19 или 20), rs77541452 (SEQ ID NO: 21 или 22), rs72648882 (SEQ ID NO: 23 или 24), rs144334096 (SEQ ID NO: 25 или 26), rs114037126 (SEQ ID NO: 27 или 28), rs140280786 (SEQ ID NO: 29 или 30), rs147565924 (SEQ ID NO: 31 или 32), rs115662711 (SEQ ID NO: 33 или 34), rs1051730 (SEQ ID NO: 35 или 36), rs6495308 (SEQ ID NO: 3 или 4) и rs16969968-G (SEQ ID NO: 37).
12. Применение по любому одному из пп.1-11, где активатор a7 nAChR представляет собой соединение формулы (I)
Zoom in
где L1 представляет собой -CH2-; L2 представляет собой -CH2-или -CH2-CH2-; и L3 представляет собой -CH2- или -CH(CH3)-; или
L1 представляет собой -CH2-CH2-; L2 представляет собой -CH2-; и L3 представляет собой -CH2-CH2-;
L4 представляет собой группу, выбранную из
Zoom in
или
Zoom in
где связь, отмеченная звездочкой, присоединена к азабициклоалькильной составляющей;
R1 представляет собой водород или C1-4алкил;
X1 представляет собой -O- или -NH-;
группа А2 выбрана из
Zoom in
где связь, отмеченная звездочкой, присоединена к Х1;
A1 представляет собой от пяти- до десятичленную моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую кольцевую систему, которая может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем кольцевая система может содержать не более чем 2 атома кислорода и не более чем 2 атома серы, и причем кольцевая система может быть замещена один или несколько раз R2, и причем заместитель на атоме азота в гетероциклической кольцевой системе может не представлять собой галоген;
каждая группа R2 представляет собой независимо C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С1-6алкокси, C1-6гало­геналкокси, галоген, циано или от трех- до шестичленную моноциклическую кольцевую систему,
которая может быть ароматической, насыщенной или частично насыщенной и которая может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и причем каждая кольцевая система может содержать не более чем 2 атома кислорода и не более чем 2 атома серы, и причем каждая кольцевая система может в свою очередь быть замещена один или несколько раз С1-6алкилом, C1-6гало­геналкилом, С1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, галогеном, циано, и причем заместитель на атоме азота в гетероциклической кольцевой системе может не представлять собой галоген;
или две группы R2 на соседних кольцевых атомах образуют С3-4алкиленовую группу, где 1-2 атома углерода могут быть замещены X2, и где С3-4алкиленовая группа может быть замещена одной или несколькими группами R3;
каждая группа X2 независимо представляет собой -O- или -N(R4)-;
каждая группа R4 независимо представляет собой водород или C1-6алкил; и
каждая группа R3 независимо представляет собой галоген или C1-6алкил;
в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли.
13. Применение по п.12, где активатор a7 nAChR находится в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
14. Применение по п.12 или 13, где соединение формулы (I) представляет собой R)-3-(6-п-толил­пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан.
15. Способ прогнозирования способности к ответу на лечение индивидуумов или группы индивидуумов на лечение активатором альфа 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (a7 nAChR) для улучшения когнитивных способностей или лечения когнитивного нарушения, психотического расстройства или нейродегенеративного расстройства, включающий стадии:
I) получения генотипа индивидуума в генетическом локусе гена CHRNA5; и
II) идентификации тех индивидуумов стадии I, которые являются носителями SNP rs55853698-T (SEQ ID NO: 1), или SNP rs16969968-G (SEQ ID NO: 37) гена CHRNA5, или SNP, образующего гаплотип с указанными SNPs,
причем присутствие по меньшей мере одного из SNPs или гаплотипов SNPs, перечисленных на стадии II выше, является показателем вероятности того, что индивидуум будет отвечать на лечение активатором a7 nAChR.
16. Способ прогнозирования способности к ответу на лечение индивидуума или группы индивидуумов на лечение активатором альфа 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (a7 nAChR) для повышения когнитивных способностей или лечения когнитивного нарушения, психотического расстройства или нейродегенеративного расстройства, включающий стадии:
I) получения генотипа индивидуума в генетическом локусе гена CHRNA3; и
II) идентификации тех индивидуумов стадии I), которые являются носителями SNPs rs6495308 (SEQ ID NO: 3/4) и/или SNP rs1051730 (SEQ ID NO: 35/36) CHRNA3, причем гомозиготное присутствие генотипа SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO: 3), гетерозиготное присутствие SNP rs6495308-C/T или гомозиготное присутствие SNP rs1051730-C (SEQ ID NO: 35) является показателем вероятности того, что индивидуум будет отвечать на лечение активатором a7 nAChR.
17. Применение по п.15 или 16, где активатор a7 nAChR представляет собой (R)-3-(6-п-толил­пиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-адди­тивной соли.
18. Применение по меньшей мере одного зонда для выявления:
(i) SNP rs55853698-T (SEQ ID NO: 1), или
(ii) SNP rs16969968-G (SEQ ID NO: 37), или
(iii) SNP rs6495308 (SEQ ID NO: 3/4), или
(iv) SNP rs1051730 (SEQ ID NO: 35/36), или
(v) SNP, образующего гаплотип с указанными SNPs, или SNP с таким же дисбалансом связи с указанными SNPs для определения того, может ли индивидуум отвечать на:
(a) лечение когнитивного нарушения, психотического расстройства или нейродегенеративного расстройства или состояния, при которых играет роль или задействована активация альфа 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (a7 nAChR), или
(b) улучшение когнитивных способностей активатором a7 nAChR.
19. Применение по п.18, где активатор a7 nAChR представляет собой (R)-3-(6-п-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли.