Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034950

   Библиографические данные
(11)034950    (13) B1
(21)201700464

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.04.09
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 034950  
Реестр евразийского патента: 034950  

(22)2016.03.25
(51) A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2018.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.09 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)62/139,044; 62/252,239
(32)2015.03.27; 2015.11.06
(33)US; US
(86)US2016/024343
(87)2016/160615 2016.10.06
(71)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Ниттоли Томас, Маркотан Томас (US)
(73)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Безрукова О.М. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ МАЙТАНЗИНОИДА, ИХ КОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение с формулой (I)
Zoom in
или фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой арилен или гетероарилен;
L представляет собой линкер;
ВА представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и
k является целым числом от 1 до 30.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой
Zoom in
где R1, независимо при каждом появлении, представляет собой алкил, алкокси, гало, галоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксил, Zoom in
где RA представляет собой алкил;
n является целым числом от 0 до 4;
q является целым числом от 0 до 5.
3. Способ по п.1 или 2, где А представляет собой
Zoom in
4. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой
Zoom in
где n принимает значения 0, 1 или 2.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где n равняется 0.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где R1, независимо при каждом появлении, представляет собой алкокси или гало.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где L представляет собой
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in представляет собой одну или более связей к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту;
АА1 представляет собой аминокислотный остаток и
АА2 представляет собой аминокислотный остаток.
8. Соединение по п.7, где АА1-АА2 представляет собой валин-цитруллин, цитруллин-валин, лизин-фенилаланин, фенилаланин-лизин, валин-аспарагин, аспарагин-валин, треонин-аспарагин, аспарагин-треонин, серин-аспарагин, аспарагин-серин, фенилаланин-аспарагин, аспарагин-фенилаланин, лейцин-аспарагин, аспарагин-лейцин, изолейцин-аспарагин, аспарагин-изолейцин, глицин-аспарагин, аспарагин-глицин, глютаминовая кислота-аспарагин, аспарагин-глютаминовая кислота, цитруллин-аспарагин, аспарагин-цитруллин, аланин-аспарагин или аспарагин-аланиновые остатки.
9. Соединение по любому из пп.1-6, где L представляет собой
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in представляет собой одну или более связей к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту;
RAA1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку и
RAA2 представляет собой аминокислотную боковую цепочку.
10. Соединение по п.1, где
А представляет собой
Zoom in
где R1, независимо при каждом появлении, представляет собой алкил, алкокси, гало, галоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, Zoom in
где RA представляет собой алкил;
n является целым числом от 0 до 4;
q является целым числом от 0 до 5; и
L представляет собой
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in представляет собой одну или более связей к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту;
RAA1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку и
RAA2 представляет собой аминокислотную боковую цепочку.
11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
где Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
Zoom in представляет собой связь к остатку цистеина антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
Zoom in представляет собой связь к остатку лизина антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
k является целым числом от 1 до 30 и
t является целым числом от 1 до 8.
12. Соединение по п.11, где соединение представляет собой
Zoom in
13. Соединение по любому из пп.1-8, 11 или 12, где t равняется 1.
14. Соединение по любому из пп.1-8 или 11-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой анти-MUC16 антитело, анти-PRLR антитело или анти-PSMA антитело.
15. Соединение с формулой (II)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой арилен или гетероарилен.
16. Соединение по п.15, где А представляет собой:
Zoom in
где R1, независимо при каждом появлении, представляет собой алкил, алкокси, гало, галоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, Zoom in  Zoom in
где RA представляет собой алкил;
n является целым числом от 0 до 4;
q является целым числом от 0 до 5.
17. Соединение по п.16, где соединение представляет собой соединение с формулой (IIA)
Zoom in
18. Соединение по п.15, где соединение представляет собой:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Zoom in
Zoom in
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или 14-19 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, для лечения пролиферативного расстройства.
21. Способ лечения пролиферативного расстройства, заключающийся в приеме пациентом с таким расстройством терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или 14-19.
22. Соединение с формулой Р1
Zoom in
где А представляет собой арилен или гетероарилен и
RL представляет собой реактивный линкер.
23. Соединение по п.22, где соединение представляет собой:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
24. Способ получения соединения с формулой (I)
Zoom in
заключающийся в контактировании соединения с формулой Р1
Zoom in
и антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в условиях конъюгации,
где А представляет собой арилен или гетероарилен;
L представляет собой линкер;
ВА представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
k является целым числом от 1 до 10 и
RL представляет собой реактивный линкер.
25. Способ по п.24, где соединение с формулой Р1 приготавливается контактированием соединения с формулой Р2
Zoom in
и соединения с формулой Р3
Zoom in
в условиях синтеза амида,
где RL представляет собой реактивный линкер и
А представляет собой арилен или гетероарилен.
26. Соединение с формулой РР5
Zoom in
или его соль,
где А представляет собой арилен или гетероарилен.
27. Способ по п.24, где соединение с формулой Р1 приготавливается контактированием соединения с формулой РР3
Zoom in
и соединения с формулой РР7
Zoom in
в условиях синтеза амида,
где SPR представляет собой реактивный линкер;
RAA1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку;
RAA2 представляет собой аминокислотную боковую цепочку и
А представляет собой арилен или гетероарилен.
28. Способ по п.27, где соединение с формулой РР3 получено через контактирование соединения с формулой РР5 с восстанавливающим агентом
Zoom in
29. Способ по п.28, где восстанавливающий агент представляет собой цинковую пыль.
30. Способ получения соединения с формулой РР3
Zoom in
включающий:
(а) контактирование соединения с формулой Р2
Zoom in
и соединения с формулой РР6
Zoom in
в условиях синтеза амида для образования соединения с формулой РР5
Zoom in
где А представляет собой арилен или гетероарилен; и
(b) восстановление соединения с формулой РР5 контактированием соединения с формулой РР5 и восстанавливающего агента для образования соединения с формулой РР3.
31. Способ по п.30, где восстанавливающий агент представляет собой цинк.
32. Способ по п.31, где цинк представлен в форме цинковой пыли.
33. Способ получения соединения конъюгата антительного лекарственного препарата с формулой (I), включающий:
(а) реагирование дегликозилированного антитела или негликозилированного антитела с соединением с формулой (РТ1) в присутствии трансглютаминазы
Zoom in
где А представляет собой арилен или гетероарилен и
L представляет собой линкер.
34. Способ по п.33, где этап (а) осуществляется при значении рН примерно от 7,0 до примерно 8,0 в течение как минимум 4 ч.
35. Способ по п.33, где соединение с формулой (РТ1) этапа (а) присутствует в концентрации как минимум 5 мол.экв. по сравнению с дегликозилированным антителом или агликозилированным антителом.
36. Способ по п.33, где трансглютаминаза этапа (а) присутствует в количестве от 1 до 30 U на 1 мг дегликозилированного антитела или негликозилированного антитела.
37. Способ по п.33, где антитело дегликозилировано пептидом N-гликозидазы F (PNGaseF) до этапа (а).
38. Способ по п.33, где антитело негликозилировано.
39. Соединение по п.15, где соединение выбирается из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
40. Соединение по п.22, где соединение выбирается из:
Zoom in
Zoom in
41. Соединение по п.1, где соединение выбирается из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
42. Способ лечения пролиферативного расстройства, включающий введение пациенту с таким расстройством терапевтически эффективного количества композиции по п.20.
43. Соединение по формуле (I) по п.1, где ВА представляет собой анти-PSMA, анти-MUC16, анти-EGFRvIII или анти-STEAP-2 антитело.
44. Соединение по пп.1, 20, 21 или 23, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывают антиген опухоли.
45. Фармацевтическая композиция по п.20, где пролиферативным расстройством является раковое заболевание.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, где раковым заболеванием является раковое заболевание, экспрессирующее PSMA, PRLR или MUC16.
47. Фармацевтическая композиция по п.45, где раковым заболеванием является рак яичников, рак предстательной железы или рак молочной железы.
48. Способ по п.21, где пролиферативным расстройством является раковое заболевание.
49. Способ по п.48, где раковым заболеванием является раковое заболевание, экспрессирующее PSMA, PRLR или MUC16.
50. Способ по п.48, где раковым заболеванием является рак яичников, рак предстательной железы или рак молочной железы.
51. Способ по п.42, где пролиферативным расстройством является раковое заболевание.
52. Способ по п.51, где раковым заболеванием является раковое заболевание, экспрессирующее PSMA, PRLR или MUC16.
53. Способ по п.51, где раковым заболеванием является рак яичников, рак предстательной железы или рак молочной железы.
54. Соединение по любому из пп.1, 2, 8, 10-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбираются из группы, включающей анти-EGFR антитело, анти-ErbB2 антитело, анти-ErbB3 антитело, анти-ErbB4 антитело, антитело, которое, в частности, связывает EGFRvIII, анти-сМЕТ антитело, анти-IGF1R антитело, анти-PDGFR-a антитело, анти-PDGFR-b антитело, анти-PDGF-A, анти-PDGF-В, анти-PDGF-C, анти-PDGF-D антитело, анти-VEGF антитело, анти-DLL4 антитело, анти-Ang2 антитело, анти-FOLH1 антитело, анти-STEAP1 антитело, анти-STEAP2 антитело, анти-TMPRSS2 антитело, анти-MSLN антитело, анти-СА9 антитело, антиуроплакин или анти-UPK3A антитело, анти-MUC16 антитело, анти-Tn антитело, анти-CLEC12A антитело, анти-TNFRSF17 антитело, анти-LGRS антитело, моновалентное анти-CD20 антитело, анти-PRLR антитело, анти-PSMA антитело, и антитела, которые связывают с цитокинами, включающими IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, или их соответствующими рецепторами.
55. Конъюгат антительного лекарственного препарата, выбранный из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
t представляет собой целое число от 1 до 8.
56. Соединение по п.22, где соединение по формуле Р1 выбирается из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
57. Соединение по п.15, где соединение по формуле (II) выбирается из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
58. Соединение по п.26, где соединение выбирается из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
59. Конъюгат антительного лекарственного препарата, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированный с полезной нагрузкой через линкер, где полезная нагрузка выбирается из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
60. Конъюгат антитела по п.58, где полезная нагрузка выбирается из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
61. Конъюгат антитела по п.60, где полезная нагрузка представляет собой
Zoom in
62. Конъюгат антитела по п.60, где полезная нагрузка представляет собой
Zoom in