Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034924

   Библиографические данные
(11)034924    (13) B1
(21)201692274

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.07
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 034924  
Реестр евразийского патента: 034924  

(22)2015.05.12
(51) C12N 15/113(2010.01)
(43)A1 2017.06.30 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.07 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)1408623.5
(32)2014.05.15
(33)GB
(86)EP2015/060402
(87)2015/173208 2015.11.19
(71)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)Яванбакхт Хассан (CH), Линдов Мортен, Оттосен Сёрен (DK)
(73)Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(74)Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Липатова И.И., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)ОЛИГОМЕРЫ И ОЛИГОМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ
   Формула 
(57) 1. Олигомерный конъюгат для модуляции последовательности-мишени вируса гепатита В (HBV), содержащий:
a) по меньшей мере один олигомер составляющий в длину от 10 до 20 нуклеотидов и на 100% комплементарный последовательности от позиции 1530 до позиции 1598 в SEQ ID NO: 3; и
b) компонент-носитель, представляющий собой кластер GalNAc, содержащий от двух до четырех терминальных GalNAc групп.
2. Олигомерный конъюгат по п.1, где олигомер на 100% комплементарен последовательности от позиции 1530 до позиции 1544 или от позиции 1551 до позиции 1566 в SEQ ID NO: 3.
3. Олигомерный конъюгат по п.1 или 2, где указанный олигомер содержит 2'-дезоксирибо­нуклеотидный гэп, фланкированный с каждой стороны крылом, где каждое крыло независимо содержит одно или более звеньев - закрытую нуклеиновую кислоту (LNA, от англ. locked nucleic acid).
4. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-3, где указанный кластер GalNAc содержит ПЭГ (полиэтиленгликоль) спейсер, связывающий каждую GalNAc группу с группой точки разветвления.
5. Олигомерный конъюгат по п.4, где кластер GalNAc представляет собой трехвалентный GalNAc, выбранный из группы, состоящей из Conj 1, 2, 1а или 2а.
6. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-5, где указанный компонент-носитель представляет собой GalNAc2, имеющий следующую структуру:
Zoom in
7. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-6, где указанный компонент-носитель связан с олигомером посредством РО-линкера, содержащего 2, 3, 4 или 5 фосфодисложноэфирно-связанных ДНК или РНК нуклеозидов.
8. Олигомерный конъюгат по п.7, где РО-линкер состоит из динуклеотидной последовательности СА.
9. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-8, где указанный олигомер содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
GCGTAAAGAGAGG (SEQ ID NO: 13);
GCGTAAAGAGAGGT (SEQ ID NO: 11);
CGCGTAAAGAGAGGT (SEQ ID NO: 12);
AGAAGGCACAGACGG (SEQ ID NO: 14);
GAGAAGGCACAGACGG (SEQ ID NO: 15);
AGCGAAGTGCACACGG (SEQ ID NO: 18);
GAAGTGCACACGG (SEQ ID NO: 16);
GCGAAGTGCACACGG (SEQ ID NO: 17);
AGCGAAGTGCACACG (SEQ ID NO: 20);
CGAAGTGCACACG (SEQ ID NO: 19);
AGGTGAAGCGAAGTG (SEQ ID NO: 26) и
AGGTGAAGCGAAGT (SEQ ID NO: 27).
10. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-9, где указанный олигомер содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
GCGTAAAGAGAGG (SEQ ID NO: 13);
GCGTAAAGAGAGGT (SEQ ID NO: 11);
CGCGTAAAGAGAGGT (SEQ ID NO: 12);
AGAAGGCACAGACGG (SEQ ID NO: 14) и
GAGAAGGCACAGACGG (SEQ ID NO: 15).
11. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-10, где указанный олигомер состоит из последовательности, выбранной из группы, состоящей из:
GCGtaaagagaGG (SEQ ID NO: 303);
GCGtaaagagaGGT (SEQ ID NO: 301);
GCGtaaagagAGG (SEQ ID NO: 618);
CGCgtaaagagaGGT (SEQ ID NO: 302);
AGAaggcacagaCGG (SEQ ID NO: 304);
GAGaaggcacagaCGG (SEQ ID NO: 305);
GAAgtgcacacGG (SEQ ID NO: 306);
GCGaagtgcacaCGG (SEQ ID NO: 307);
GAAgtgcacaCGG (SEQ ID NO: 628);
AGCgaagtgcacaCGG (SEQ ID NO: 308);
CGAagtgcacaCG (SEQ ID NO: 309);
AGCgaagtgcacACG (SEQ ID NO: 310);
AGGtgaagcgaagTGC (SEQ ID NO: 315);
AGGtgaagcgaaGTG (SEQ ID NO: 316);
AGGtgaagcgaAGT (SEQ ID NO: 317) и
AGgtgaagcgaAGTG (SEQ ID NO: 668),
где прописные буквы обозначают звенья LNA, а строчные буквы обозначают звенья ДНК.
12. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-11, где указанный олигомер состоит из последовательности, выбранной из группы, состоящей из:
GCGtaaagagaGG (SEQ ID NO: 303);
GCGtaaagagaGGT (SEQ ID NO: 301);
GCGtaaagagAGG (SEQ ID NO: 618);
CGCgtaaagagaGGT (SEQ ID NO: 302);
AGAaggcacagaCGG (SEQ ID NO: 304) и
GAGaaggcacagaCGG (SEQ ID NO: 305),
где прописные буквы обозначают звенья LNA, а строчные буквы обозначают звенья ДНК.
13. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-12, выбранный из группы, состоящей из любой одной или более из:
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsasGsG-3' (SEQ ID NO: 815);
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsasGsGsT-3' (SEQ ID NO: 814);
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsAsGsG-3' (SEQ ID NO: 825);
5'-GN2-C6 caAsGsmCsgsasasgstsgscsascsAsmCsG-3' (SEQ ID NO: 808);
5'-GN2-C6 caAsGsgstsgsasasgsmcsgsasAsGsTsG-3' (SEQ ID NO: 826);
5'-GN2-C6 caAsGsmCsgsasasgstsgscsascsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 807);
5'-GN2-C6 camCsGsmCsgstsasasasgsasgsasGsGsT-3' (SEQ ID NO: 803);
5'-GN2-C6 caAsGsAsasgsgscsascsasgsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 804);
5'-GN2-C6 caGsAsGsasasgsgscsascsasgsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 805);
5'-GN2-C6 caGsmCsGsasasgstsgscsascsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 806);
5'-GN2-C6 caAsGsGstsgsasasgsmcsgsasasgsTsGsmC-3' (SEQ ID NO: 809);
5'-GN2-C6 caAsGsGstsgsasasgsmcsgsasasGsTsG-3' (SEQ ID NO: 810);
5'-GN2-C6 caGsAsAsgstsgscsascsasmcsGsG-3' (SEQ ID NO: 816);
5'-GN2-C6 camCsGsAsasgstsgscsascsasmCsG-3' (SEQ ID NO: 817);
5'-GN2-C6 caAsGsGstsgsasasgsmcsgsasAsGsT-3' (SEQ ID NO: 818);
5'-GN2-C6 caGsAsAscscsascstsgsasasmCsAsAsA-3' (SEQ ID NO: 819);
5'-GN2-C6 camCsGsAsAscscsascstsgsasascsAsAsA-3' (SEQ ID NO: 820);
5'-GN2-C6 caGsAsAsgstsgscsascsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 821) и
5'-GN2-C6 caTsAsGstsasasascstsgsasgsmCsmCsAs-3' (SEQ ID NO: 822),
где прописные буквы обозначают звенья бета-D-окси-LNA;
строчные буквы обозначают звенья ДНК;
нижний индекс "s" обозначает фосфоротиоатную связь;
верхний индекс "m" обозначает звено ДНК или бета-D-окси-LNA, содержащее 5-метилцитозиновое основание;
GN2-C6 обозначает GalNAc2 компонент-носитель с С6 линкером.
14. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-13, выбранный из группы, состоящей из любой одной или более из:
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsasGsG-3' (SEQ ID NO: 815);
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsasGsGsT-3' (SEQ ID NO: 814);
5'-GN2-C6 caGsmCsGstsasasasgsasgsAsGsG-3' (SEQ ID NO: 825);
5'-GN2-C6 camCsGsmCsgstsasasasgsasgsasGsGsT-3' (SEQ ID NO: 803);
5'-GN2-C6 caAsGsAsasgsgscsascsasgsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 804) и
5'-GN2-C6 caGsAsGsasasgsgscsascsasgsasmCsGsG-3' (SEQ ID NO: 805),
где прописные буквы обозначают звенья бета-D-окси-LNA; строчные буквы обозначают звенья ДНК; нижний индекс "s" обозначает фосфоротиоатную связь; верхний индекс "m" обозначает звено ДНК или бета-D-окси-LNA, содержащее 5-метилцитозиновое основание; GN2-C6 обозначает GalNAc2 компонент-носитель с С6 линкером.
15. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-14, имеющий структуру
Zoom in
16. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-14, имеющий структуру
Zoom in
17. Олигомерный конъюгат по любому из пп.1-14, имеющий структуру
Zoom in
18. Фармацевтическая композиция для модуляции последовательности-мишени вируса гепатита В (HBV), содержащая олигомерный конъюгат по любому из пп.1-17 и один или более фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, соль или адъювант.
19. Применение олигомерного конъюгата по любому из пп.1-17 в лечении вирусного заболевания печени.
20. Применение фармацевтической композиции по п.18 в лечении вирусного заболевания печени.
21. Применение олигомерного конъюгата по любому из пп.1-17 для производства лекарственного препарата для лечения вирусного заболевания печени.