(57) 1. Способ уничтожения, блокирования или истощения TREM2⁺ (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2) миелоидных клеток, присутствующих в раковой ткани субъекта, нуждающегося в этом, включающий приведение в контакт TREM2⁺ миелоидных клеток с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим Fc-домен человека, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с внеклеточным доменом TREM2, и причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент присутствуют в количестве, эффективном для уничтожения, блокирования или истощения TREM2⁺ миелоидных клеток посредством:
a) по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза и/или
b) активности антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки представляют собой CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-, при этом TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в популяции иммунных клеток, содержащей стимулирующие миелоидные клетки, которые представляют собой клетки CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺, BDCA1^-, BDCA3⁺ и TREM2⁺ миелоидные клетки, и при этом уничтожение, блокирование или истощение TREM2⁺ миелоидных клеток излечивает рак путем усиления иммунного ответа на раковую ткань.
3. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего Fc-домен человека, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с внеклеточным доменом TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2), причем TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в раковой ткани, а антитело или его антигенсвязывающий фрагмент присутствуют в количестве, эффективном для уничтожения, блокирования или истощения TREM2⁺ миелоидных клеток посредством:
a) по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза и/или
b) активности антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ).
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки представляют собой CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-; при этом TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в популяции иммунных клеток, содержащей стимулирующие миелоидные клетки, которые представляют собой клетки CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺, BDCA1^-, BDCA3⁺ и TREM2⁺ миелоидные клетки, и при этом уничтожение, блокирование или истощение TREM2⁺ миелоидных клеток излечивает рак.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки содержат по меньшей мере одно из: опухолеассоциированных макрофагов; опухолеассоциированных дендритных клеток; клеток CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-; CD45⁺, HLA-DR⁺ и CD14⁺; CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14⁺, BDCA3^-, CD11b⁺ и CD11c⁺; CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺ и BDCA1⁺ или не являются клетками BDCA3⁺ при определении анализом проточной цитометрии или эквивалентным анализом.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что антитело представляет собой по меньшей мере одно из: моноклонального антитела, антагонистического антитела, агонистического антитела, поликлонального антитела, антитела IgG₁, антитела IgG₂, антитела IgG₃, антитела IgG₄, афукозилированного антитела, биспецифического антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела, химерного антитела, полноразмерного антитела и антигенсвязывающего фрагмента.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что введение или приведение в контакт индуцирует по меньшей мере одно из: гибели TREM2⁺ миелоидных клеток, апоптоза TREM2⁺ миелоидных клеток, лизиса TREM2⁺ миелоидных клеток, фагоцитоза TREM2⁺ миелоидных клеток и остановки роста у TREM2⁺ миелоидных клеток.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что раковая ткань представляет собой солидный рак или гемобластоз, причем необязательно раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из меланомы, рака почки, гепатобилиарного рака, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПКГШ), рака поджелудочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, глиобластомы, простаты, легкого и молочной железы.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что субъект предварительно получал, параллельно получает или впоследствии будет получать иммунотерапию, причем необязательно иммунотерапия представляет собой по меньшей мере одну из: иммунотерапии, которая подавляет ингибитор контрольной точки; иммунотерапии, которая подавляет ингибитор контрольной точки Т-клеток; в которой используются антитела против PD1; против PDL1; против CTLA4; адоптивной Т-клеточной терапии; CAR-T-клеточной терапии; применения вакцины на основе дендритных клеток; моноцитарной вакцины; антигенсвязывающего белка, который связывает и Т-клетки, и антигенпрезентирующие клетки; антигенсвязывающего белка BiTE; лиганда toll-подобного рецептора и цитокина.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что приведение в контакт TREM2⁺ миелоидных клеток увеличивает соотношение стимулирующих миелоидных клеток к TREM2⁺ миелоидным клеткам в популяции иммунных клеток, содержащей TREM2⁺ миелоидные клетки и стимулирующие миелоидные клетки.
11. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего Fc-домен человека, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с внеклеточным доменом TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2), для уничтожения, блокирования или истощения TREM2⁺ миелоидных клеток, присутствующих в раковой ткани субъекта, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеют:
a) по меньшей мере одну из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза и/или
b) активность антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ).
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки представляют собой CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-, при этом TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в популяции иммунных клеток, содержащей стимулирующие миелоидные клетки, которые представляют собой клетки CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺, BDCA1^-, BDCA3⁺ и TREM2⁺ миелоидные клетки, и при этом уничтожение, блокирование или истощение TREM2⁺ миелоидных клеток излечивает рак путем усиления иммунного ответа на раковую ткань.
13. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего Fc-домен человека, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с внеклеточным доменом TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2), для лечения рака у субъекта, причем TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в раковой ткани, а антитело или его антигенсвязывающий фрагмент присутствуют в количестве, эффективном для уничтожения, блокирования или истощения TREM2⁺ миелоидных клеток посредством:
a) по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза и/или
b) активности антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ).
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки представляют собой CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-; при этом TREM2⁺ миелоидные клетки присутствуют в популяции иммунных клеток, содержащей стимулирующие миелоидные клетки, которые представляют собой клетки CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺, BDCA1^-, BDCA3⁺ и TREM2⁺ миелоидные клетки, и при этом уничтожение, блокирование или истощение TREM2⁺ миелоидных клеток излечивает рак.
15. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что TREM2⁺ миелоидные клетки содержат по меньшей мере одно из: опухолеассоциированных макрофагов; опухолеассоциированных дендритных клеток; клеток CD45⁺, HLA-DR⁺, CD11c⁺, CD14⁺ и BDCA3^-; CD45⁺, HLA-DR⁺ и CD14⁺; CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14⁺, BDCA3^-, CD11b⁺ и CD11c⁺; CD45⁺, HLA-DR⁺, CD14^-, CD11c⁺ и BDCA1⁺ или не являются клетками BDCA3⁺ при определении анализом проточной цитометрии или эквивалентным анализом.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что антитело представляет собой по меньшей мере одно из: моноклонального антитела, антагонистического антитела, агонистического антитела, поликлонального антитела, антитела IgG₁, антитела IgG₂, антитела IgG₃, антитела IgG₄, афукозилированного антитела, биспецифического антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела, химерного антитела, полноразмерного антитела и антигенсвязывающего фрагмента.
17. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что приведение в контакт TREM2⁺ миелоидных клеток индуцирует по меньшей мере одно из: гибели TREM2⁺ миелоидных клеток, апоптоза TREM2⁺ миелоидных клеток, лизиса TREM2⁺ миелоидных клеток, фагоцитоза TREM2⁺ миелоидных клеток и остановки роста у TREM2⁺ миелоидных клеток.
18. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что раковая ткань представляет собой солидный рак или гемобластоз, причем необязательно раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из меланомы, рака почки, гепатобилиарного рака, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПКГШ), рака поджелудочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, глиобластомы, простаты, легкого и молочной железы.
19. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что субъект предварительно получал, параллельно получает или впоследствии будет получать иммунотерапию, причем необязательно иммунотерапия представляет собой по меньшей мере одну из: иммунотерапии, которая подавляет ингибитор контрольной точки; иммунотерапии, которая подавляет ингибитор контрольной точки Т-клеток; в которой используются антитела против PD1; против PDL1; против CTLA4; адоптивной Т-клеточной терапии; CAR-T-клеточной терапии; применения вакцины на основе дендритных клеток; моноцитарной вакцины; антигенсвязывающего белка, который связывает и Т-клетки, и антигенпрезентирующие клетки; антигенсвязывающего белка BiTE; лиганда toll-подобного рецептора и цитокина.
20. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что приведение в контакт TREM2⁺ миелоидных клеток увеличивает соотношение стимулирующих миелоидных клеток к TREM2⁺ миелоидным клеткам в популяции иммунных клеток, содержащей TREM2⁺ миелоидные клетки и стимулирующие миелоидные клетки.
21. Применение по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия представляет собой иммунотерапию, в которой используются антитела против PD1.
22. Применение по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия представляет собой иммунотерапию, в которой используются антитела против PDL1.
23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия представляет собой иммунотерапию, в которой используются антитела против CTLA4.
24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия включает по меньшей мере одно из пембромизулаба, ниволумаба или ипилимумаба.
25. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело имеет антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксическую (АЗКЦ) активность.
26. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело имеет комплементзависимую цитотоксическую (КЗЦ) активность.
27. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело имеет антитело-опосредованную активность фагоцитоза (АЗКФ).
28. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело уничтожает миелодные клетки посредством по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза (АЗКФ).
29. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело блокирует миелодные клетки посредством по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза (АЗКФ).
30. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело истощает миелодные клетки посредством по меньшей мере одной из антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической (АЗКЦ) активности, комплементзависимой цитотоксической (КЗЦ) активности и антитело-опосредованной активности фагоцитоза (АЗКФ).

---