Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034914

   Библиографические данные
(11)034914    (13) B1
(21)201891091

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.04.06
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 034914  
Реестр евразийского патента: 034914  

(22)2016.11.02
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 11/00(2006.01)
(43)A1 2018.12.28 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.04.06 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(31)62/250,113
(32)2015.11.03
(33)US
(86)US2016/059999
(87)2017/079205 2017.05.11
(71)ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (US)
(72)Фазери Пол Р., Джекобсен Джон Р., Босолей Анн-Мари, Брандт Гари И.Л., Флери Мелисса, Дзян Лань, Смит Камерон, Салливан Стивен Д.Е., Ван Орден Лори Джин, Кольсон Пьер-Жан, Фэсс Джин Тимоти, Рапта Мирослав, Бенджамин Ноа, Дэброс Марта, Таллади Венкат Р. (US)
(73)ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ ИНГИБИТОРА JAK-КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где X выбирают из
Zoom in
где R3 представляет собой водород или C1-3алкил;
R3a выбран из водорода, -ОН, -OC1-3алкила, галогена, -C(O)OC1-3алкила и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН;
R4 представляет собой водород или С1-3алкил;
R5 выбран из водорода, С1-3алкила, -С(О)ОС1-3алкила и фенила;
R6 представляет собой водород или С1-3алкил;
R7 представляет собой водород или С1-3алкил;
R8 выбран из
(a) водорода,
(b) метила, необязательно замещенного -CN, фенилом или С3-6циклоалкилом;
(c) С2-6алкила, где С2-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -ОН, -OC1-3алкила, -CN, -SC1-3алкила, фенила, C3-6циклоалкила, галогена, и, необязательно, дополнительно двумя заместителями на одном углеродном атоме, взятыми вместе с образованием С2-3алкилена;
(d) C3-6циклоалкила, где C3-6циклоалкил необязательно замещен -ОН, -CN, -OC1-3алкилом или C1-3 алкилом, где C1-3алкил необязательно замещен -OC1-3алкилом или одним или двумя галогенами,
(e) оксетанила,
(f) тетрагидропиранила,
(g) тетрагидротиофенил 1,1-диоксида и
(h) фенила;
Rx выбран из -ОН, -CN, -ОС1-3алкила, галогена, фенила и C1-3алкила, который необязательно замещен -ОС1-3алкилом или -ОН, или
два заместителя Rx, взятые вместе, образуют С1-5алкилен или -СН2ОСН2-,
при условии, что два заместителя Rx на одном и том же атоме углерода не являются оба фтором, и
при условии, что когда Rx присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота, Rx не является -ОН, -ОС1-3алкилом или галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3a выбран из водорода, -ОН, -OC1-3алкила, галогена, -C(O)OC1-3алкила и C1-3алкила;
R8 выбран из
(a) водорода,
(b) метила, необязательно замещенного C3-6циклоалкилом,
(c) С2-4алкила, где С2-4алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -ОН, -OC1-3 алкила, -CN, -SC1-3алкила, С3-4циклоалкила и галогена, и, необязательно, дополнительно двумя заместителями на одном атоме углерода, взятыми вместе с образованием С2алкилена;
(d) С3-4циклоалкила, где C3-4циклоалкил необязательно замещен -ОН, -CN, -OC1-3алкилом или C1-3 алкилом, где C1-3алкил необязательно замещен -OC1-3алкилом или одним или двумя галогенами,
(e) оксетанила,
(f) тетрагидропиранила и
(g) тетрагидротиофенил 1,1-диоксида.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из
Zoom in
где R3a представляет собой галоген и пирролидиновое кольцо Zoom in необязательно замещено C1-3 алкилом.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 выбран из:
(a) водорода,
(b) метила, необязательно замещенного C3-6циклоалкилом,
(c) С2-4алкила, где С2-4алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОС1-3 алкила, -CN, -SC1-3алкила, С3-4циклоалкила и галогена, и, необязательно, дополнительно двумя заместителями на одном углеродном атоме, взятыми вместе с образованием С2алкилена;
(d) C3-4циклоалкила, где C3-4циклоалкил необязательно замещен -ОН, -CN, -OC1-3алкилом или С1-3 алкилом, где С1-3алкил необязательно замещен -ОС1-3алкилом или одним или двумя галогенами,
(e) оксетанила,
(f) тетрагидропиранила и
(g) тетрагидротиофенил 1,1-диоксида.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 выбран из водорода, -СН3, -С2Н5, изопропила, циклопропила, циклобутила, -СН(СН32Н5, -(CH2)2CN, -CH2CH2F -СН2изопропила, -СН2циклопропила, -(СН2)2ОН, (СН2)2-3ОСН3, -(СН2)2-3SCH3, -(СН2)2СН(СН3)SCH3, тетрагидропиран-4-ила,
Zoom in
6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из
Zoom in
где R8 выбран из водорода, метила, С2-4алкила, С3-4циклоалкила и Zoom in
7. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где R8 выбран из
(a) водорода,
(b) метила, необязательно замещенного С3-6циклоалкилом,
(c) С2-4алкила, где С2-4алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -ОН, -OC1-3 алкила, -CN, -SC1-3алкила, C3-4циклоалкила и галогена, и, необязательно, дополнительно двумя заместителями на одном атоме углерода, взятыми вместе с образованием С2алкилена;
(d) С3-4циклоалкила, где C3-4циклоалкил необязательно замещен -ОН, -CN, -OC1-3алкилом или C1-3 алкилом, где C1-3алкил необязательно замещен -OC1-3алкилом или одним или двумя галогенами,
(e) оксетанила,
(f) тетрагидропиранила и
(g) тетрагидротиофенил 1,1-диоксида.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 выбран из водорода, -СН3, -С2Н5, изопропила, циклопропила, -СН(СН32Н5, -(CH2)2CN, -CH2CH2F, -СН2изопропила, -СН2цикло­пропила, -(СН2)2ОН, (СН2)2-3ОСН3, -(СН2)2SCH3, -(СН2)2СН(СН3)SCH3, Zoom in
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 выбран из водорода, метила, С2-4алкила и С3циклоалкила.
10. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль,
где R8 выбран из водорода, метила, С2-4алкила и С3-4циклоалкила.
11. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где R7 представляет собой водород или С1-3алкил и R8 представляет собой метил, С2-4алкил или Zoom in
12. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из
5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-метилазетидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
4-(3-(5-(азетидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-изопропилазетидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола,
4-(3-(5-(1-(втор-бутил)азетидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
4-(3-(5-(1-циклопропилазетидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
4-(3-(5-(2-(диметиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(2-((3-метоксициклобутил)амино)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
5-этил-4-(3-(5-(2-(этил(метил)амино)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2-фторфенола,
4-(3-(5-(2-(втор-бутил(метил)амино)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
(S)-5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c] пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
4-(3-(5-(3-(диметиламино)-2-фторпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола,
(S)-5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(морфолин-3-илметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
(R)-5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(морфолин-3-илметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
(S)-5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c] пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола,
и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение формулы
Zoom in
16. Кристаллический гидрат 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей дифракционные пики при значениях 2q 6,20±0,20, 9,58±0,20, 17,53±0,20, 19,28±0,20 и 21,51±0,2.
17. Кристаллический гидрат по п.16, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно характеризуется наличием двух или более дополнительных дифракционных пиков при значениях 2q, выбранных из 10,34±0,20, 11,54±0,20, 12,77±0,20, 13,01±0,20, 16,94±0,20, 20,61±0,20 и 22,10±0,20.
18. Кристаллический гидрат по п.16, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, в которой положения пиков, по существу, соответствуют положениям пиков картины, показанной на фиг. 1.
19. Кристаллический гидрат по п.16, где кристаллическая форма характеризуется графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, зарегистрированным со скоростью нагрева 10°C в минуту, который показывает максимум в эндотермическом тепловом потоке при температуре от 206 до 216°C.
20. Кристаллический гидрат по п.19, где кристаллическая форма характеризуется графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с показанным на фиг. 2.
21. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ получения соединения формулы (I')
Zoom in
где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и n имеют значения, как определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы 1
Zoom in
с соединением формулы 2
Zoom in
где Pg представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из ацетила, трифторацетила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, бензила, тритила, 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила и [2-(триметил­силил)этокси]метила, с получением промежуточного соединения формулы 3
Zoom in
(b) удаление защитной группы у промежуточного соединения 3 для получения промежуточного соединения 4
Zoom in
и (с) взаимодействие промежуточного соединения 4 с R8a-С(=O)-R8b, где R8a и R8b определены таким образом, что R8a-C(H)-R8b представляет собой R8, для получения соединения формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ получения соединения формулы (IV)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R8 выбран из водорода, метила, С2-4алкила и С3-4циклоалкила, включающий взаимодействие соединения формулы 1
Zoom in
с соединением формулы 2''
Zoom in
с получением соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ получения соединения формулы 1
Zoom in
или его соли, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы 8
Zoom in
где Bn представляет собой бензильную защитную группу,
с соединением формулы 9
Zoom in
с образованием соединения формулы 10
Zoom in
и (b) удаление защитной группы у соединения формулы 10 для получения соединения формулы 1 или его соли.
25. Соединение формулы 8
Zoom in
или его соль.
26. Соединение по п.25, где соединение представляет собой хлористоводородную соль соединения формулы 8.
27. Способ получения кристаллического гидрата 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола, включающий:
(a) образование суспензии 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенола в сольватированной или аморфной форме в разбавителе, состоящем из от 1 до 30% об./об. воды и органического растворителя, выбранного из метанола, тетрагидрофурана, трет-бутилового спирта, ацетонитрила, изопропилацетата и ацетона;
(b) нагревание суспензии при температуре от 40 до 60°C в течение от около 1 ч до около 2 дней; и
(c) выделение кристаллического гидрата из суспензии.
28. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания у млекопитающего.
29. Применение по п.28, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, пневмонит, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхит, эмфизему или облитерирующий бронхиолит.
30. Применение по п.29, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму.
31. Применение по п.29, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
32. Применение по п.29, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой облитерирующий бронхиолит.
33. Способ лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
34. Способ по п.33, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, пневмонит, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхит, эмфизему или облитерирующий бронхиолит.
35. Способ по п.34, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму.
36. Способ по п.34, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
37. Способ по п.34, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой облитерирующий бронхиолит.