(57) 1. Пептидное соединение с циклизованной основной цепью, состоящее из 13 аминокислотных остатков, общей формулы
цикло(-Xaa¹-Xaa²-Thr³-Xaa⁴-Ser⁵-Xaa⁶-Xaa⁷-Xaa⁸-Xaa⁹-Xaa¹⁰-Xaa¹¹-Xaa¹²-Xaa¹³-) (I),
и его фармацевтически приемлемые соли,
в которой Xaa¹ представляет собой OctGly; Arg; hArg; Cha; Glu(фенэтил) или Dab(бутаноил);
Xaa² представляет собой Glu; Val; Leu; Nle; Phe; hPhe; DiHPhe; Tyr; hTyr или Trp;
Xaa⁴ представляет собой Ala; AllylGly; Abu или Val;
Xaa⁶ представляет собой Ile или OctGly;
Xaa⁷ представляет собой Pro;
Xaa⁸ представляет собой Pro;
Xaa⁹ представляет собой Gln или Tyr;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys или Asn;
Xaa¹¹ представляет собой hLeu; Ser; hSer; hSer(Me); Thr; alloThr; Asn; Gln; hGln; Dap; Tyr или His;
Xaa¹² представляет собой ^DPro; и
Xaa¹³ представляет собой Pro; Tic; Glu; Asp; Ala; Val или Lys;
при условии, что
если Xaa¹ представляет собой OctGly, тогда
Xaa² представляет собой Glu или Nle;
Xaa⁴ представляет собой Ala или Abu;
Xaa⁶ представляет собой Ile или OctGly;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой Ser; Thr; Asn или Gln;
Xaa¹³ представляет собой Pro; Tic; Ala; Val или Lys;
и/или, если Xaa⁶ представляет собой OctGly, тогда
Xaa¹ представляет собой OctGly; Arg или Cha;
Xaa² представляет собой Glu или Nle;
Xaa⁴ представляет собой Ala или Abu;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой Ser; Thr; Asn; Gln;
Xaa¹³ представляет собой Pro; Tic; Ala; Val или Lys;
и при дополнительном условии, что
если Xaa¹¹ представляет собой Tyr или His,
тогда Xaa¹ представляет собой Arg; hArg или Glu(фенэтил).
2. Соединение по п.1 формулы (I),
в котором Xaa¹ представляет собой OctGly; Arg; hArg или Glu(фенэтил);
Xaa² представляет собой Glu; Nle; hTyr или Val;
Xaa⁴ представляет собой Ala или AllylGly;
Xaa⁶ представляет собой Ile;
Xaa⁷ представляет собой Pro;
Xaa⁸ представляет собой Pro;
Xaa⁹ представляет собой Gln или Tyr;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой hLeu; Ser; Thr; Asn; Tyr; hGln или His;
Xaa¹² представляет собой ^DPro и
Xaa¹³ представляет собой Pro;
при условии, что
если Xaa¹ представляет собой OctGly, тогда
Xaa² представляет собой Glu или Nle;
Xaa⁴ представляет собой Ala;
Xaa⁶ представляет собой Ile;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой Ser; Thr или Asn
Xaa¹³ представляет собой Pro;
и при дополнительном условии, что
если Xaa¹¹ представляет собой Tyr или His, тогда Xaa¹ представляет собой Arg; hArg или Glu(фенэтил).
3. Соединение по п.1 формулы (I),
в котором Xaa¹ представляет собой OctGly; Arg или Glu(фенэтил);
Xaa² представляет собой Glu; Nle; hTyr или Val;
Xaa⁴ представляет собой Ala;
Xaa⁶ представляет собой Ile;
Xaa⁷ представляет собой Pro;
Xaa⁸ представляет собой Pro;
Xaa⁹ представляет собой Gln или Tyr;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой Ser; Thr; Asn; Tyr или His;
Xaa¹² представляет собой ^DPro и
Xaa¹³ представляет собой Pro;
при условии, что
если Xaa¹ представляет собой OctGly, тогда
Xaa² представляет собой Glu или Nle;
и при дополнительном условии, что
если Xaa¹¹ представляет собой Tyr или His, тогда
Xaa¹ представляет собой Arg.
4. Соединение по п.1 формулы (I),
в котором Xaa¹ представляет собой Arg или hArg;
Xaa² представляет собой Glu; Val или hTyr;
Xaa⁴ представляет собой Ala или AllylGly;
Xaa⁶ представляет собой Ile; Xaa⁷ представляет собой Pro;
Xaa⁸ представляет собой Pro;
Xaa⁹ представляет собой Gln или Tyr;
Xaa¹⁰ представляет собой Lys;
Xaa¹¹ представляет собой hLeu; Ser; Thr или hGln;
Xaa¹² представляет собой ^DPro и
Xaa¹³ представляет собой Pro.
5. Соединение по п.1, которое выбрано из
цикло(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Asn-^DPro-Pro-);
цикло(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Tyr-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Ser-^DPro-Pro-);
цикло(-OctGly-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Nle-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-AllylGly-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Tyr-Lys-Ser-^DPro-Pro-);
цикло(-hArg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-hLeu-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Tyr-Lys-hGln-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Tyr-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Tyr-Lys-His-^DPro-Pro-);
цикло(-Glu(фенэтил)-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-hTyr-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Thr-^DPro-Pro-);
цикло(-Arg-Val-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-).
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 формулы (I), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, имеющее ингибирующую активность против эластазы, для лечения или профилактики рака легких; рака молочных желез; псориаза; дефицита альфа-1-антитрипсина; эмфиземы лёгких; фиброзно-кистозной дегенерации; хронического обструктивного заболевания легких; идиопатического легочного фиброза; бронхоэктаза; лёгочной гипертензии; артериальной лёгочной гипертензии; гипертрофии сердца; миокардита; острого инфаркта миокарда; ревматоидного артрита; остеоартрита; атеросклероза; рассеянного склероза; панкреатита; аллергического ринита; системного воспалительного респираторного синдрома; воспалительного дерматоза; воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или смесь соединений по любому из пп.1-5 формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически инертный носитель, особенно в форме, подходящей для ингаляции, для перорального, местного, трансдермального, инъекционного, буккального, трансмукозального, ректального, легочного или ингаляционного введения, особенно в форме таблетки, драже, капсулы, раствора, жидкости, геля, пластыря, крема, мази, сиропа, взвеси, суспензии, порошка или суппозитория, для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; или рака, такого как рак легких, или рак молочных желез, опосредованного или являющегося результатом; или иммунологических заболеваний, таких как псориаз, опосредованных или являющихся результатом; или легочных заболеваний, таких как дефицит альфа-1-антитрипсина; эмфизема лёгких; фиброзно-кистозная дегенерация; хроническое обструктивное заболевание легких; идиопатический легочный фиброз; бронхоэктаз; лёгочная гипертензия, или артериальная лёгочная гипертензия, опосредованных или являющихся результатом; или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, миокардит или острый инфаркт миокарда, опосредованных или являющихся результатом; или нейродегенеративных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, панкреатит, аллергический ринит, системный воспалительный респираторный синдром, воспалительный дерматоз, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона, опосредованных или являющихся результатом эластазной активности; или где иммунологическая реакция опосредована или является результатом эластазной активности.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтически активного вещества, имеющего селективную ингибирующую активность в отношении протеазы, в частности в отношении человеческой нейтрофильной эластазы, и/или противораковую активность, и/или противовоспалительную активность, и/или противоинфекционную активность, и/или противосердечно-сосудистую активность, и/или противоиммунологическую активность, и/или противонейродегенеративную активность.
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, имеющего ингибирующую активность против эластазы, для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; или рака, такого как рак легких, или рак молочных желез, опосредованного или являющегося результатом; или иммунологических заболеваний, таких как псориаз, опосредованных или являющихся результатом; или легочных заболеваний, таких как дефицит альфа-1-антитрипсина; эмфизема лёгких; фиброзно-кистозная дегенерация; хроническое обструктивное заболевание легких; идиопатический легочный фиброз; бронхоэктаз; лёгочная гипертензия, или артериальная лёгочная гипертензия, опосредованных или являющихся результатом; или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, миокардит или острый инфаркт миокарда, опосредованных или являющихся результатом; или нейродегенеративных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, панкреатит, аллергический ринит, системный воспалительный респираторный синдром, воспалительный дерматоз, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона, опосредованных или являющихся результатом эластазной активности; или где иммунологическая реакция опосредована или является результатом эластазной активности.
11. Применение композиции по п.8 в качестве лекарственного средства, имеющего ингибирующую активность против эластазы, для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; или рака, такого как рак легких, или рак молочных желез, опосредованного или являющегося результатом; или иммунологических заболеваний, таких как псориаз, опосредованных или являющихся результатом; или легочных заболеваний, таких как дефицит альфа-1-антитрипсина; эмфизема лёгких; фиброзно-кистозная дегенерация; хроническое обструктивное заболевание легких; идиопатический легочный фиброз; бронхоэктаз; лёгочная гипертензия, или артериальная лёгочная гипертензия, опосредованных или являющихся результатом; или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, миокардит или острый инфаркт миокарда, опосредованных или являющихся результатом; или нейродегенеративных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, панкреатит, аллергический ринит, системный воспалительный респираторный синдром, воспалительный дерматоз, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона, опосредованных или являющихся результатом эластазной активности; или где иммунологическая реакция опосредована или является результатом эластазной активности.
12. Применение соединения по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, имеющего ингибирующую активность против эластазы, для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; или рака, такого как рак легких или рак молочных желез, опосредованного или являющегося результатом; или иммунологических заболеваний, таких как псориаз, опосредованных или являющихся результатом; или легочных заболеваний, таких как дефицит альфа-1-антитрипсина; эмфизема лёгких; фиброзно-кистозная дегенерация; хроническое обструктивное заболевание легких; идиопатический легочный фиброз; бронхоэктаз; лёгочная гипертензия или артериальная лёгочная гипертензия, опосредованных или являющихся результатом; или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, миокардит или острый инфаркт миокарда, опосредованных или являющихся результатом; или нейродегенеративных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или воспаления или заболеваний, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, панкреатит, аллергический ринит, системный воспалительный респираторный синдром, воспалительный дерматоз, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона, опосредованных или являющихся результатом эластазной активности; или где иммунологическая реакция опосредована или является результатом эластазной активности.
13. Способ лечения инфекции или заболевания или нарушения, связанных с такой инфекцией, являющихся результатом; или рака, опосредованного или являющегося результатом; или иммунологических заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или легочных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или сердечно-сосудистых заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или нейродегенеративных заболеваний, опосредованных или являющихся результатом; или воспаления, опосредованного или являющегося результатом эластазной активности; или где иммунологическая реакция опосредована или является результатом эластазной активности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-5 или композиции по п.8.
14. Способ получения соединения по любому из пп.1-5 формулы (I), включающий стадии:
(a) связывание соответствующим образом функционализированной твердой подложки с соответствующим образом N-защищенной производной той аминокислоты, которая в желаемом конечном продукте соответствует Xaaⁿ, где n равно 13, 8, 7, 6, 5 или 4, причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанной N-защищенной аминокислотной производной подобным образом, защищена соответствующим образом;
(b) удаление N-защитной группы из продукта, полученного таким образом;
(c) связывание продукта, полученного таким образом, с соответствующим образом N-защищенной производной той аминокислоты, которая в желаемом конечном продукте соответствует Xaa^n-1, причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанной N-защищенной аминокислотной производной подобным образом, защищена соответствующим образом;
(d) удаление N-защитной группы из продукта, полученного на стадии (c);
(e) осуществление стадий, по существу, в соответствии со стадиями (c) и (d), применяя соответствующим образом N-защищенные производные аминокислот, которые в желаемом конечном продукте находятся в положениях n-2-1, причем любая функциональная группа(группы), которая(ые) может присутствовать в указанных N-защищенных аминокислотных производных подобным образом, является защищенной соответствующим образом;
(f) если n не равно 13, далее осуществляются стадии, по существу, в соответствии со стадиями (c) и (d), применяя соответствующим образом N-защищенные производные аминокислот, которые в желаемом конечном продукте находятся в положениях 13-n+1, причем любая функциональная группа(группы), которая(ые) может присутствовать в указанных N-защищенных аминокислотных производных подобным образом, является защищенной соответствующим образом;
(g) отделение продукта, полученного таким образом, от твердой подложки;
(h) циклизация продукта, отщепленного от твердой подложки;
(i) удаление любых защитных групп, присутствующих при функциональных группах любых членов цепи аминокислотных остатков; и

Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

(j) если желательно, превращение продукта, полученного таким образом, в фармацевтически приемлемую соль или превращение фармацевтически приемлемой или неприемлемой соли, полученной таким образом, в соответствующее свободное соединение или в другую фармацевтически приемлемую соль.

---