Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034877

   Библиографические данные
(11)034877    (13) B1
(21)200970317

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.04.01
Текущий бюллетень: 2020-04  
Все публикации: 034877  
Реестр евразийского патента: 034877  

(22)2007.09.26
(51) A61K 39/395 (2006.01)
C07K 16/28 (2006.01)
A61K 31/573 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2009.10.30 Бюллетень № 05  тит.лист  описание 
(45)B1 2020.04.01 Бюллетень № 04  тит.лист, описание  последовательности 
(31)PA200601232; 60/847,329
(32)2006.09.26; 2006.09.26
(33)DK; US
(86)DK2007/000418
(87)2008/037257 2008.04.03
(71)ГЕНМАБ А/С (DK)
(72)Винкел Ян ван де, Паррен Пауль, Граус Иво, Опринс Юдит, Верс Мишель де, Вюгт Мартин ван (NL), Бодсгор Оле, Лисбю Стен (DK)
(73)ГЕНМАБ А/С (DK)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ CD38, И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УКАЗАННОМ СПОСОБЕ
   Формула 
(57) 1. Способ ингибирования роста и/или пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих CD38, у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение указанному индивидууму:
i) неагонистического антитела, связывающегося с CD38;
ii) по меньшей мере одного кортикостероида;
iii) по меньшей мере одного некортикостероидного химиотерапевтического средства.
2. Способ лечения опухоли, содержащей опухолевые клетки, экспрессирующие CD38, у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение указанному индивидууму:
i) неагонистического антитела, связывающегося с CD38;
ii) по меньшей мере одного кортикостероида;
iii) по меньшей мере одного некортикостероидного химиотерапевтического средства.
3. Способ по п.1 или 2, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает цитотоксическое средство и/или ингибитор ангиогенеза.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает алкилирующее средство.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из мелфалана, мехлорэтамина, тиоэпа, хлорамбуцила, кармустина (BSNU), ломустина (CCNU), циклофосфамида, бусульфана, дибромманнитола, стрептозотоцина, дакарбазина (DTIC), прокарбазина, митомицина С, цисплатина и других производных платины, например карбоплатина.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает производное глутаминовой кислоты, например талидомид (ThalomidÒ) или аналог талидомида, например CC-5013 (леналидомид, RevlimidÔ) или CC-4047 (ActimidÔ).
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает ингибитор протеасом, например бортезомиб (VelcadeÒ).
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает алкалоид барвинка, например винкристин.
9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает антрациклин, такой как доксорубицин.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает глюкокортикоид.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает мелфалан.
13. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает талидомид.
14. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает мелфалан и талидомид.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает талидомид и/или леналидомид.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает винкристин и/или доксорубицин.
18. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает талидомид.
19. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает бортезомиб.
20. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает бортезомиб и дополнительно включает мелфалан.
21. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает леналидомид.
22. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает бортезомиб.
23. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает CC-4047.
24. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает леналидомид и дополнительно включает бортезомиб.
25. Способ по любому из пп.1-17, в котором указанный по меньшей мере один кортикостероид включает дексаметазон, а указанное по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает талидомид и дополнительно включает бортезомиб.
26. Способ по любому из предыдущих пунктов, включающий дополнительное введение a-интерферона.
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой моноклональное антитело человека.
29. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело является антагонистом CD38.
30. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое не вызывает высвобождения значительного количества IL-6 из моноцитов или мононуклеарных клеток периферической крови человека при определении способом, раскрытым в примере 19 описания.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое не вызывает высвобождения заметного количества IFN-g из Т-клеток или мононуклеарных клеток периферической крови человека при определении способом, раскрытым в примере 20 описания.
32. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое интернализируется клетками, экспрессирующими CD38, например интернализируется клетками CHO-CD38 в течение 5-15 мин при 37°C с использованием методики, раскрытой в примере 12 описания.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), к примеру, со значением EC50 менее 15 нг/мл, например, менее 10 нг/мл в клетках Daudi-luc и со значением EC50 менее 75 нг/мл, например, менее 50, 30 или 10 нг/мл в клетках множественной миеломы (ММ) при определении способом, раскрытым в примере 5 описания.
34. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое вызывает комплементзависимую цитотоксичность (CDC) в присутствии комплемента, к примеру, со значением EC50 менее 5 мкг/мл, например, менее 1 мкг/мл в клетках Daudi-luc или CD38-CHO с использованием методики, раскрытой в примере 6 описания.
35. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое ингибирует синтез cGDPR.
36. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое ингибирует синтез cADPR.
37. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое связывается с CD38 человека с аффинностью (KD) менее 10-8 М, например, в интервале от 10-8 до 10-11 М, например, в интервале от 7´10-9 до 10-10 М при определении методом поверхностного плазмонного резонанса, раскрытым в примере 20 описания.
38. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, которое ингибирует синтез cGDPR по меньшей мере на 25%, например, по меньшей мере на 30% через 90 мин при концентрации в 3 мкг/мл при определении спектрофотометрическим методом, раскрытым в примере 24 описания.
39. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 10, или антитело, которое конкурирует за связывание с CD38 с указанным антителом, например связываясь с тем же эпитопом, что и указанное антитело.
40. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 5, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 10.
41. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 3, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 4, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 5, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 8, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 9, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 10.
42. Способ по любому из пп.39-41, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VL, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 2, или область VL, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 2.
43. Способ по любому из пп.39-42, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VH, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 7, или область VH, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 7, или область VH, содержащую 1-5, например, 1-3 аминокислотные замены, делеции или вставки по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 7.
44. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 20, или антитело, которое конкурирует за связывание с CD38 с указанным антителом, например связываясь с тем же эпитопом, что и указанное антитело.
45. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 15, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 20.
46. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 13, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 14, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 15, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 18, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 19, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 20.
47. Способ по любому из пп.44-46, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VL, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 12, или область VL, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 12.
48. Способ по любому из пп.44-47, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VH, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 17, или область VH, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 17, или область VH, содержащую 1-5, например, 1-3 аминокислотные замены, делеции или вставки по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 17.
49. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 30, или антитело, которое конкурирует за связывание с CD38 с указанным антителом, например связываясь с тем же эпитопом, что и указанное антитело.
50. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 25, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 30.
51. Способ по любому из пп.1-38, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 23, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 24, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 25, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 28, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 29, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 30.
52. Способ по любому из пп.49-51, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VL, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 22, или область VL, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 22.
53. Способ по любому из пп.49-52, в котором указанное антитело представляет собой антитело, содержащее область VH, аминокислотная последовательность которой приведена в SEQ ID NO: 27, или область VH, аминокислотная последовательность которой по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95% идентична последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 27, или область VH, содержащую 1-5, например, 1-3 аминокислотные замены, делеции или вставки по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 27.
54. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой полноразмерное антитело типа IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE или IgM, например антитело типа IgG1, предпочтительно антитело IgG1k либо антитело типа IgM, предпочтительно антитело IgMk.
55. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой моноклональное антитело человека, включающее:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которой происходит из зародышевой последовательности Hv1263/3M28 (VHI) человека, и вариабельную область легкой цепи, аминокислотная последовательность которой происходит из зародышевой последовательности L15 (VkI) человека; или
(ii) вариабельную область тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которой происходит из зародышевой последовательности VH3-DP-47/V3-23 (VHIII) человека, и вариабельную область легкой цепи, аминокислотная последовательность которой происходит из зародышевой последовательности L6 (VkI) человека.
56. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело представляет собой фрагмент антитела или одноцепочечное антитело.
57. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело конъюгировано с цитотоксическим средством, радиоизотопом, иммунодепрессантом или химиотерапевтическим лекарственным средством.
58. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело входит в состав биспецифичной или мультиспецифичной молекулы, которая также содержит молекулу, специфически связывающуюся с эффекторными клетками человека.
59. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанное антитело входит в состав биспецифичной или мультиспецифичной молекулы, которая также содержит молекулу, специфически связывающуюся с CD3, CD4, CD138, IL-15R, соединенным с мембраной или соединенным с рецептором TNF-a, Fc-рецептором человека либо соединенным с мембраной или соединенным с рецептором IL-15.
60. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные опухолевые клетки представляют собой клетки множественной миеломы или клетки хронического лимфоцитарного лейкоза.
61. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные опухолевые клетки представляют собой клетки рецидивирующей или рефрактерной опухоли.
62. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором возраст указанного индивидуума составляет 65 лет или более.
63. Способ по любому из пп.1-61, в котором возраст указанного индивидуума составляет менее 65 лет.
64. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный индивидуум не подвергался предшествующей противораковой терапии того же самого ракового заболевания.
65. Способ по любому из пп.1-63, в котором указанный индивидуум не реагировал на предшествующую противораковую терапию того же самого ракового заболевания.
66. Способ по любому из пп.1-63 или 65, в котором указанный индивидуум ранее подвергался аутологической пересадке периферических стволовых клеток или костного мозга.
67. Способ по любому из пп.1-66, в котором указанный индивидуум включен в список на аутологическую пересадку периферических стволовых клеток или костного мозга.
68. Способ по любому из предшествующих пунктов, после которого следует аутологическая пересадка периферических стволовых клеток или костного мозга
69. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором антитело, по меньшей мере один кортикостероид и по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство вводят одновременно.
70. Способ по любому из пп.1-68, в котором антитело, по меньшей мере один кортикостероид и по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство вводят последовательно.
71. Способ по любому из пп.1-69, в котором антитело, по меньшей мере один кортикостероид и по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство все вводят по отдельности.
72. Способ по любому из пп.1-68, в котором антитело, по меньшей мере один кортикостероид и по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство входят в состав одной или двух фармацевтических композиций, которые вводят совместно.
73. Способ по п.70, в котором антитело вводят по меньшей мере за 1 день, например, по меньшей мере за 2 дня, предпочтительно по меньшей мере за 1 неделю до введения указанного по меньшей мере одного кортикостероида и указанного по меньшей мере одного некортикостероидного химиотерапевтического средства.
74. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором антитело вводят в дозе 1 мг/кг или более, например, в дозе от 1 до 20 мг/кг, например, в дозе от 5 до 20 мг/кг, предпочтительно в дозе 8 мг/кг.
75. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором антитело вводят раз в неделю на протяжении от 2 до 12 недель, например, от 3 до 10 недель, предпочтительно от 4 до 8 недель.
76. Способ по любому из пп.2-75, в котором опухоль представляет собой множественную миелому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
77. Терапевтическая комбинация для ингибирования роста и/или пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих CD38, которая включает:
i) неагонистическое антитело, связывающееся с CD38;
ii) по меньшей мере один кортикостероид;
iii) по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство,
причем комбинация пригодна для раздельного введения и указанные три типа лекарственных средств могут быть введены одновременно или последовательно.
78. Терапевтическая комбинация по п.77, где неагонистическое антитело конкурирует за связывание с CD38 (например, за связывание с тем же эпитопом CD38) с антителом, содержащим:
(а) вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 3, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 4, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 5, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 8, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 9, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 10;
(b) вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 13, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 14, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 15, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 18, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 19, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 20; и/или
(c) вариабельные области легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, причем вариабельная область легкой цепи содержит участок CDR1 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 23, участок CDR2 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 24, и участок CDR3 из VL, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 25, а вариабельная область тяжелой цепи содержит участок CDR1 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 28, участок CDR2 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 29, и участок CDR3 из VH, последовательность которого приведена в SEQ ID NO: 30.
79. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77, 78, где по меньшей мере один кортикостероид включает преднизон, дексаметазон или оба соединения.
80. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77-79, где по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из мелфалана, мехлорэтамина, тиоэпа, хлорамбуцила, кармустина (BSNU), ломустина (CCNU), циклофосфамида, бусульфана, дибромманнитола, стрептозотоцина, дакарбазина (DTIC), прокарбазина, митомицина С, цисплатина и других производных платины, например карбоплатина.
81. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77-80, где по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает производное глутаминовой кислоты, например, талидомид (ThalomidÒ) или аналог талидомида, например CC-5013 (леналидомид, RevlimidÔ) или CC-4047 (ActimidÔ).
82. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77-81, где по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает ингибитор протеасом, например бортезомиб (VelcadeÒ).
83. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77-82, где по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает алкалоид барвинка, например винкристин.
84. Терапевтическая комбинация по любому из пп.77-83, где по меньшей мере одно некортикостероидное химиотерапевтическое средство включает антрациклин, например доксорубицин.