Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034605

   Библиографические данные
(11)034605    (13) B1
(21)201790916

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.25
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034605  
Реестр евразийского патента: 034605  

(22)2013.09.26
(51) C07H 21/02 (2006.01)
A61K 31/713(2006.01)
(43)A1 2017.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.25 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)12186444.1
(32)2012.09.27
(33)EP
(62)201590629; 2013.09.26
(71)РАЙНИШЕ ФРИДРИХ-ВИЛЬХЕЛЬМС-УНИВЕРЗИТЕТ БОНН (DE)
(72)Гольдек Марион, Ван Ден Борн Яспер, Людвиг Янос, Шуберт-Вагнер Кристине (DE)
(73)РАЙНИШЕ ФРИДРИХ-ВИЛЬХЕЛЬМС-УНИВЕРЗИТЕТ БОНН (DE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)НОВЫЕ ЛИГАНДЫ RIG-I И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Модифицированный олигонуклеотид формулы (I)
Zoom in
где V1, V3 и V5 в каждом случае независимо выбраны из O, S и Se;
V2, V4 и V6 в каждом случае независимо выбраны из OH, OR1, SH, SR1, F, NH2, NHR1, N(R1)2 и BH3-M+,
W1 обозначает O или S,
W2 обозначает O, S, NH или NR2,
W3 обозначает O, S, NH, NR2, CH2, CHHal или C(Hal)2,
R1, R2 и R3 выбраны из C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C2-6ацила или циклической группы, каждый из которых может быть необязательно замещен, или
где два R1 вместе с атомом N, связанным с ними, могут образовывать цикл,
M+ обозначает катион,
X обозначает NH или O,
Z обозначает улавливаемый маркер или H, где улавливаемый маркер выбран из группы, состоящей из длинноцепочечного алифатического остатка; Q или NHC2-C24-алкила; перфторалкильной группы; азидной или алкинильной группы; первого партнера из пары по нековалентному связыванию, выбранного из биотина, дестиобиотина, гаптена и антигена; и химического фрагмента, содержащего вторую аминогруппу в реагенте типа NH2-Y-XH; холестерина; и хлороформиатной группы; и
Q выбран из H, аминокислоты, C1-C24-алкила, предпочтительно C12-C24-алкила, пептидов и липидов,
Y обозначает -K-((CHR1)m-CH2-O)n-R-, и
K обозначает NH,
m обозначает число от 1 до 12,
n обозначает число от 0 до 20,
R1 обозначает H, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C2-C6-ацил или циклическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена, и
R обозначает C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C2-C6-ацил или циклическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена, и
ON обозначает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере четыре структурных элемента, представляющих собой нуклеотиды или аналоги нуклеотидов.
2. Модифицированный олигонуклеотид по п.1, где V1, V2, V3, V4, V5, V6, W1, W2 и W3 обозначают O.
3. Модифицированный олигонуклеотид по п.1 или 2, где Z обозначает длинноцепочечный алифатический остаток; Q или NHC2-C24-алкил, a Q выбран из группы, включающей в себя H, аминокислоты, C1-C24-алкил, C12-C24-алкил, пептиды и липиды.
4. Модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.1-3, где олигонуклеотид выбран из группы, включающей в себя одноцепочечные или двухцепочечные дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды и аналоги олигонуклеотидов, которые необязательно могут быть химически модифицированными по нуклеозиду и/или рибозному остатку дезоксирибонуклеотида, рибонуклеотида или аналога олигонуклеотида.
5. Модифицированный олигонуклеотид по п.4, где олигонуклеотид является двухцепочечным, причем длина каждой цепи составляет по меньшей мере 19 нуклеотидов.
6. Модифицированный олигонуклеотид по п.4 или 5, где химические модификации поддерживают, обусловливают или повышают селективность олигонуклеотида, в частности селективность олигонуклеотида в отношении RIG-I, и/или где химические модификации поддерживают или повышают химическую стабильность олигонуклеотида.
7. Модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.4-6, где химические модификации независимо выбраны из группы, включающей в себя галогенирование, 2'-O-алкилирование и/или введение по меньшей мере одной фосфоротиоатной межнуклеотидной связи.
8. Модифицированный олигонуклеотид по п.7, где химические модификации независимо выбраны из F-галогенирования, 2'-O-алкилирования по меньшей мере одной фосфоротиоатной межнуклеотидной связи.
9. Модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.1-8, где X обозначает NH, Y обозначает -K-(CH2-CH2-O)n, K обозначает NH, n независимо обозначают число от 0 до 20 и где R дополнительно замещен холестерином-C(O)- или тритилом.
10. Модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.1-8, в котором Y выбран из -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -O-((CH2)m-CH2-O)n-CH2-CH2-, -O-((CHR)m-CH2-O)n-CH2-CH2-, -O-(CH2-CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-, -O-((CH2)m-CH2-CH2-O)n-CH2-CH2- и -O-((CHR)m-CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-.
11. Модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.1-10, где Z обозначает C1-C12-алкил, C10 и Q или NHC2-C24-алкил, где Q выбран из группы, включающей в себя H, аминокислоты, C1-C24-алкил, C12-C24-алкил, пептиды и липиды, и V1, V2, V3, V4, V5, V6, W1, W2 и W3 обозначают O.
12. Модифицированный олигонуклеотид, где модифицированный олигонуклеотид представлен формулой (5)
Zoom in
или формулой (4)
Zoom in
13. Фармацевтическая композиция, содержащая модифицированный олигонуклеотид по любому из пп.1-12.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, предназначенная для внутрикожного введения.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для введения путем татуировки, посредством микроигл и/или микроигольных пластырей.
16. Способ получения соединения формулы (IVa) или (IVb), включающий в себя следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы (IIa)
Zoom in
где V1, V3, V5, V4, V6, W1, W2, W3 и ON имеют указанные в п.1 значения и где ON защищен по меньшей мере одной защитной группой с окисляющим реагентом с получением соединения формулы (IIb)
Zoom in
где V1, V3, V5, и V2, V4, V6, W1, W2, W3 и ON имеют указанные в п.1 значения и где ON защищен по меньшей мере одной защитной группой,
(b) взаимодействие соединения формулы (IIb) с улавливающим реагентом формулы (III)
Zoom in
где X, Z и Y имеют указанные в п.1 значения и где X предпочтительно обозначает O с получением продукта реакции, содержащего олигонуклеотид формулы (I),
(c) удаление по меньшей мере одной защитной группы с ON и
(d) приведение в контакт продукта реакции, полученного на стадии (b), с улавливающим реагентом, способным взаимодействовать с улавливаемым маркером, где приведение в контакт осуществляют в условиях, обеспечивающих отделение олигонуклеотида (I) от других веществ, содержащихся в указанном продукте реакции;
где улавливаемый маркер выбран из группы, состоящей из длинноцепочечного алифатического остатка; Q или NHC2-C24-алкила; перфторалкильной группы; азидной или алкинильной группы; первого партнера из пары по нековалентному связыванию, выбранного из биотина, дестиобиотина, гаптена и антигена; и химического фрагмента, содержащего вторую аминогруппу в реагенте типа NH2-Y-ХН; холестерина; и хлороформиатной группы; и
Q выбран из H, аминокислоты, C1-C24-алкила, предпочтительно C12-C24-алкила, пептидов и липидов;
где улавливаемый маркер представляет собой хроматографический материал, обладающий сродством к гидрофобным или фторированным группам, второй партнер комплементарного связывающего партнера пары с высокой аффинностью связывания, которая представляет собой стрептавидин, авидин или антитело, или азидную или алкинильную группу; и
необязательно, дополнительные стадии:
(e) удаления улавливаемого маркера с получением олигонуклеотида, причем, если X=O, получают соединение формулы  (IV)a или (IV)b,
Zoom in
а если X=NH, получают соединение формулы (IV)а
Zoom in