Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034598

   Библиографические данные
(11)034598    (13) B1
(21)201790678

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.02.25
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034598  
Реестр евразийского патента: 034598  

(22)2006.12.22
(51) A61K 31/4745 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
C07D 471/02(2006.01)
(43)A1 2017.12.29 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.25 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)60/754,000; 60/753,962; 60/756,089; 60/798,472; 60/833,191
(32)2005.12.23; 2005.12.23; 2006.01.03; 2006.05.08; 2006.07.25
(33)US; US; US; US; US
(62)200870116; 2006.12.22
(71)АРИАД ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Цзоу Дун, Хуан Вэй-Шэн, Томас Р. Мэтью, Ромеро Ян Антуанетт К., Ци Цзивэй, Ван Ихань, Чжу Сяотянь, Шекспир Уилльям К., Сундарамоортхи Раджесвари, Меткаф Честер А. III, Далгарно Дэвид К., Сойер Томи К. (US)
(73)АРИАД ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПРИМЕНЕНИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
   Формула 
(57) 1. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо С представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rc в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8 ) алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила и -(CH2)xC(O)NH2, где х принимает значения 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (C2-8) алкенила, (C2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (С6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
v имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемых солей,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
2. Способ по п.1, в котором кольцо С представляет собой имидазолил.
3. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одно соединение выбирают из соединений формулы IIc
Zoom in
и их фармацевтически приемлемых солей.
4. Способ по п.3, в котором s имеет значение 0; m, p и v имеют значение 1; Ra и Rc представляют собой метил и Rb представляет собой CF3.
5. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо D представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
L2 представляет собой -СН2-;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rd в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила и -NR2R3;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8) алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
w имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемых солей,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
6. Способ по п.5, в котором по меньшей мере в одном соединении группу формулы
Zoom in
выбирают из
Zoom in
7. Способ по п.5, в котором по меньшей мере в одном соединении группу формулы
Zoom in
выбирают из
Zoom in
8. Способ по п.5, в котором кольцо D представляет собой пиперазинил.
9. Способ по п.8, в котором по меньшей мере одно соединение имеет формулу IIIc
Zoom in
где Rd представляет собой (C1-6) алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила и =O.
10. Способ по п.9, в котором s имеет значение 0, m имеет значение 1, р имеет значение 1, Ra представляет собой метил, Rb представляет собой CF3 и Rd представляет собой метил или СН2СН2ОН.
11. Способ по п.3 или 9, в котором s имеет значение 0.
12. Способ по п.3 или 9, в котором s имеет значение 0 или 1 и по меньшей мере один Re представляет собой галоген, (C1-6) алкил, амино, -NH-(C1-8) алкил, -С(О)NH-(C1-8) алкил, -NHC(O)-(C1-8)алкил, -NHC(O)NH-(C1-8) алкил, -NHC(NH)-(C1-8) алкил, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарил, имеющий 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклил, имеющий 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арил или -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3.
13. Способ по п.1, в котором группа
Zoom in
имеет структуру
Zoom in
14. Способ по п.5, где группа
Zoom in
имеет одну из следующих структур:
Zoom in
15. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8 ) алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 атомов в кольце, в котором один или нескольких атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH (СН2)х-(С6-14) арила, и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (C2-8) алкенила, (C2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (С6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2; и
s имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемых солей,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
16. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из
(R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b] пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамида;
N-(3-хлор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-циклопропил-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида;
N-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пири­дазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-(пиперазин-1-илметил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
17. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метил­пиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
18. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-ме­тилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
19. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества гидрохлоридной соли соединения 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
20. Способ по любому из пп.1-19, в котором рак выбирают из солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
21. Способ по п.20, в котором рак выбирают из лейкоза.
22. Способ по п.21, в котором лейкоз выбирают из миелоидного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, миелоцитарного лейкоза и лимфобластного лейкоза.
23. Способ по п.21, в котором лейкоз выбирают из хронического миелоидного лейкоза.
24. Способ по п.21, в котором лейкоз выбирают из острого лимфобластного лейкоза.
25. Способ по любому из пп.21-24, в котором лейкоз представляет собой лейкоз, положительный по хромосоме "Philadelphia".
26. Способ по любому из пп.1-19, в котором рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака шеи и головы, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы и рака желудка.
27. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой соединение, имеющее формулу
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо С представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rc в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8)алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С (О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH (CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила и -(CH2)xC(O)NH2, где х принимает значения 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси; m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
v имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
28. Применение по п.27, где кольцо С представляет собой имидазолил.
29. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение формулы IIc
Zoom in
или его фармацевтически приемлемые соли.
30. Применение по п.29, где s имеет значение 0; m, p и v имеют значение 1; Ra и Rc представляют собой метил и Rb представляет собой CF3.
31. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой соединение формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо D представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
L2 представляет собой -СН2-;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rd в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила и -NR2R3;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8 )алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила, и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
w имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
32. Применение по п.31, где соединение содержит группу
Zoom in
которую выбирают из следующего
Zoom in
или его фармацевтически приемлемые соли.
33. Применение по п.31, где соединение содержит группу
Zoom in
которую выбирают из следующего:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемые соли.
34. Применение по п.31, где кольцо D представляет собой пиперазинил.
35. Применение по п.34, где соединение представляет собой соединение формулы IIIc
Zoom in
где Rd представляет собой (C1-6) алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила и =O,
или его фармацевтически приемлемые соли.
36. Применение по п.35, где s имеет значение 0, m имеет значение 1, р имеет значение 1, Ra представляет собой метил, Rb представляет собой CF3 и Rd представляет собой метил или СН2СН2ОН.
37. Применение по п.29 или 35, где s имеет значение 0.
38. Применение по п.29 или 35, где s имеет значение 0 или 1 и по меньшей мере один Re представляет собой галоген, (C1-6) алкил, амино, -NH-(C1-8) алкил, -С(О)NH-(C1-8) алкил, -NHC(O)-(C1-8) алкил, -NHC(O)NH-(C1-8) алкил, -NHC(NH)-(C1-8) алкил, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарил, имеющий 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклил, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(С6-14) арил или -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемые соли.
39. Применение по п.27, где группа
Zoom in
имеет следующую структуру:
Zoom in
40. Применение по п.31, где группу
Zoom in
выбирают из следующих структур:
Zoom in
41. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой соединение формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (C3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8 ) алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 атомов в кольце, в котором один или нескольких атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH (СН2)х-(С6-14) арила, и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (C5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2; и
s имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
42. Применение соединения для лечения рака, где соединение выбрано из группы, состоящей из
(R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b] пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамида;
N-(3-хлор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-циклопропил-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэти­нил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида;
N-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пири­дазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-(пиперазин-1-илметил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида,
и их фармацевтически приемлемых солей,
где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
43. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой 3-(имидазо[1,2-b] пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бенза­мид, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
44. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бенза­мид или его фармацевтически приемлемые соли, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
45. Применение соединения для лечения рака, где соединение представляет собой гидрохлоридную соль соединения 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)ме­тил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака головы и шеи, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака желудка, солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
46. Применение по любому из пп. 27-45, где рак выбирают из солидных опухолей, лимфом, лейкоза и видов рака, резистентных или рефрактерных к одному или нескольким другим способам лечения.
47. Применение по п.46, где рак выбирают из лейкоза.
48. Применение по п.47, где лейкоз выбирают из миелоидного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, миелоцитарного лейкоза и лимфобластного лейкоза.
49. Применение по п.47, где лейкоз выбирают из хронического миелоидного лейкоза.
50. Применение по п.47, где лейкоз выбирают из острого лимфобластного лейкоза.
51. Применение по любому из пп. 47-50, где лейкоз представляет собой лейкоз, положительный по хромосоме "Philadelphia".
52. Применение по любому из пп.27-45, где рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака шеи и головы, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы и рака желудка.
53. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента путем ингибирования активности тирозинкиназы, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо С представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rc в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (C3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (C3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8)алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH (CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила и -(CH2)xC(O)NH2, где х принимает значения 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
v имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемых солей, и
где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
54. Способ по п.1, в котором кольцо С представляет собой имидазолил.
55. Способ по п.53, в котором по меньшей мере одно соединение выбирают из соединений формулы IIc
Zoom in
и их фармацевтически приемлемых солей.
56. Способ по п.55, в котором s имеет значение 0; m, p и v имеют значение 1; Ra и Rc представляют собой метил и Rb представляет собой CF3.
57. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
кольцо D представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;
L2 представляет собой -СН2-;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rd в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила и -NR2R3;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (С3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8) алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(CH2)x-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(C6-14) арила, и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2;
s имеет значение 0 или 1;
w имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемых солей, и
где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
58. Способ по п.57, в котором по меньшей мере в одном соединении группу формулы
Zoom in
выбирают из
Zoom in
59. Способ по п.57, в котором по меньшей мере в одном соединении группу формулы
Zoom in
выбирают из
Zoom in
60. Способ по п.57, в котором кольцо D представляет собой пиперазинил.
61. Способ по п.60, в котором по меньшей мере одно соединение имеет формулу IIIc
Zoom in
где Rd представляет собой (C1-6) алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила и =O.
62. Способ по п.61, в котором s имеет значение 0, m имеет значение 1, р имеет значение 1, Ra представляет собой метил, Rb представляет собой CF3 и Rd представляет собой метил или СН2СН2ОН.
63. Способ по п.55 или 61, в котором s имеет значение 0.
64. Способ по п.55 или 61, в котором s имеет значение 0 или 1 и по меньшей мере один Re представляет собой галоген, (C1-6) алкил, амино, -NH-(C1-8)алкил, -С(О)NH-(C1-8) алкил, -NHC(O)-(C1-8)алкил, -NHC(O)NH-(C1-8) алкил, -NHC(NH)-(C1-8) алкил, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарил, имеющий 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклил, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-(С6-14) арил или -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3.
65. Способ по п.53, в котором группа
Zoom in
имеет структуру
Zoom in
66. Способ по п.57, где группа
Zoom in
имеет одну из следующих структур:
Zoom in
67. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы
Zoom in
где L1 представляет собой NHC(O) или C(O)NH;
Ra в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Rb в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила и (С3-13) циклоалкила;
Re в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (C1-8) алкила, (C3-13) циклоалкила, -NR2R3, (C1-8)алкокси, амино, -NH-(C1-8) алкила, -С(О)NH-(C1-8) алкила, -NHC(O)-(C1-8) алкила, -NHC(O)NH-(C1-8) алкила, -NHC(NH)-(C1-8) алкила, NHC(NH)NH2, -NH(CH2)х-гетероарила, имеющего 5-14 атомов в кольце, в котором один или нескольких атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH(СН2)х-гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, -NH (СН2)х-(С6-14) арила, и -(CH2)xC(O)NH2, где х имеет значение 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-8) алкила, (С2-8) алкенила, (С2-8) алкинила, (С3-13) циклоалкила, (С3-13) циклоалкенила, (С5-13) циклоалкинила, (C6-14) арила, гетероциклила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, и гетероарила, имеющего 5-14 кольцевых атомов, в котором один или нескольких кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из N, О или S, или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, в котором один или несколько кольцевых атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из N, О или S;
каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, циклоалкинильная и гетероциклильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8) алкиламино, аминокарбонила, галогена, (C1-8) алкила, гидрокси, (C1-8) алкокси и =O, и каждая арильная и гетероарильная группа является незамещенной или она замещена одной или несколькими группами, выбранными из амино, (C1-8) алкиламино, ди(C1-8 ) алкиламино, аминокарбонила, циано, гидрокси и (C1-8) алкокси;
m имеет значение 0 или 1;
р имеет значение 0, 1 или 2; и
s имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемых солей, и
где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
68. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из
(R)-N-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b] пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилфенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензамида;
N-(3-хлор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
N-(3-циклопропил-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэти­нил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида;
N-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(имидазо[1,2-b]пири­дазин-3-илэтинил)-4-метилбензамида;
3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-(пиперазин-1-илметил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида,
и их фармацевтически приемлемых солей, и
где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
69. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения 3-(имидазо[1,2-b]пири­дазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
70. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения 3-(имидазо[1,2-b]пирида­зин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, где тирозинкиназу выбирают из Bcr-Abl, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
71. Способ лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества гидрохлоридной соли соединения 3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида, где тирозинкиназу выбирают из Bcr-АЫ, Src, Yes, Lyn, Lck, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 и их мутантных форм.
72. Способ по любому из пп.53-71, в котором рак выбирают из солидных опухолей, лимфомы и лейкоза.
73. Способ по п.72, в котором рак выбирают из лейкоза.
74. Способ по п.73, в котором лейкоз выбирают из миелоидного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, миелоцитарного лейкоза и лимфобластного лейкоза.
75. Способ по п.73, в котором лейкоз выбирают из хронического миелоидного лейкоза.
76. Способ по п.73, в котором лейкоз выбирают из острого лимфобластного лейкоза.
77. Способ по любому из пп.73-76, в котором лейкоз представляет собой лейкоз, положительный по хромосоме "Philadelphia".
78. Способ по любому из пп.53-71, в котором рак выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака шеи и головы, гастроинтестинального стромального рака, меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы и рака желудка.