Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034587

   Библиографические данные
(11)034587    (13) B1
(21)201890123

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.25
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034587  
Реестр евразийского патента: 034587  

(22)2016.06.22
(51) C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2018.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.25 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)1555747
(32)2015.06.23
(33)FR
(86)EP2016/064436
(87)2016/207226 2016.12.29
(71)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Э&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(72)Славик Зольтан, Сабо Зольтан, Чекей Мартон, Пацаль Аттила, Кочи Андраш (HU), Брюно Ален, Женест Оливье (FR), Чэнь Ицзэнь, Дейвидсон Джеймс Эдуард Пол, Мюррей Джеймс Брук (GB), Онди Левенте, Радич Габор, Шипош Сабольч, Просеньяк Агнеш (HU), Перрон-Сьерра Франсуа (FR), Балинт Балаж (HU)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)НОВЫЕ АМИНОКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
   Формула 
(57) 1. Соединения формулы (I)
Zoom in
где А представляет собой группу Zoom in, в которой 1 означает место присоединения к группе -NH- и 2 означает место присоединения к ароматическому кольцу;
Е представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, циклогексильную группу, пиразол-1-ильную группу, циклопентильную группу, индол-4-ильную группу, циклопропильную группу, пиридин-3-ильную группу, индол-3-ильную группу, нафт-1-ильную группу, имидазол-4-ильную группу или пиридин-4-ильную группу;
X представляет собой атом азота или группу C-R4;
Y представляет собой атом азота или группу C-R3;
R1 представляет собой атом галогена или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С16)алкоксигруппу или
заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, в котором
Zoom in
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, -О-алкил(С16)-NR9R9' или -О-алкил(С16)-R10;
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, линейную или разветвленную (C16)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С16)алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С06)-NR9R9', -алкил(С06)-Су1, -O-алкил(С16)-R10, -C(O)-NR9R9';
R7 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, группу -CHRaRb или группу гетероарилалкил(С16);
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C16)алкильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкинильную группу, -Су2, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11 или -C(O)-NR11R11';
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R10 представляет собой -Су3, -Су3-алкил(С06)-Су4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -О-алкил(С16)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9 или -NH-C(O)-NH-R9;
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(С16)алкильную группу;
R13 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или -алкил(C0-C6)-NR9R9';
R14 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2;
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С18)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С16)алкокси(С16)алкильную группу, (С16)алкоксикарбонил(С16)алкильную группу или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
Cy1, Су2, Су3 и Су4 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;
n означает целое число, равное 0, 1 или 2,
при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную группу,
"гетероарил" означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
"циклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
"гетероциклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С16)алкила, который может быть замещен группой, представляющей собой линейный или разветвленный (С16)алкокси; линейного или разветвленного (С26)алкенила; линейного или разветвленного (С26)алкинила; линейного или разветвленного (С16)алкокси, который может быть замещен группой, представляющей собой галоген или линейный или разветвленный (С16)алкокси; (С16)алкил-S-; гидрокси; гидрокси(С16)алкила; оксо; N-оксида; нитро; циано; -C(O)-OR'; -О-C(O)-R'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -(C=NR')-OR"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; линейного или разветвленного (С16)полигалогеналкила; трифторметокси; галогена или альдогексозы формулы
Zoom in
где каждый R' является независимым,
при этом R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
R1 представляет собой атом галогена или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С16)алкоксигруппу или
заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, в котором
Zoom in
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-NR9R9';
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C16)алкильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С26)алкинильную группу, -Су2, атом галогена или -C(O)-R11;
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С06)-Су4;
R11 представляет собой линейную или разветвленную (C16)алкильную группу,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С16)алкила, который может быть замещен группой, представляющей собой линейный или разветвленный (С16)алкокси; линейного или разветвленного (С16)алкокси, который может быть замещен группой, представляющей собой галоген или линейный или разветвленный (С16)алкокси; гидрокси; оксо; N-оксида; -С(О)-OR'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; линейного или разветвленного (С16)полигалогеналкила; галогена или альдогексозы формулы
Zoom in
где каждый R' является независимым, при этом R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C16)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
3. Соединения по п.1, где n означает целое число, равное 1.
4. Соединения по п.1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
5. Соединения по п.1, где R12 представляет собой атом водорода.
6. Соединения по п.1, где R2 представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкоксигруппу, гидроксигруппу или атом галогена.
7. Соединения по п.1, где X представляет собой группу C-R4.
8. Соединения по п.1, где Y представляет собой группу C-R3.
9. Соединения по п.1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
10. Соединения по п.1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
11. Соединения по п.1, где
Zoom in
где R1, R2, R9 и R9' являются такими, как определено в п.1.
12. Соединения по п.1, где
Zoom in
где R9 и R9' являются такими, как определено в п.1.
13. Соединения по п.1, которые являются соединениями формулы (I-b)
Zoom in
где R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, А и n являются такими, как определено для формулы (I).
14. Соединения по п.1, где R6 представляет собой атом водорода; атом фтора; атом хлора; атом брома; метильную группу; трифторметильную группу; гидроксигруппу; метоксигруппу; линейную (С16)алкоксигруппу, замещенную атомами галогена, группу -C(O)-NR'R" или группу -NR'R"; цианогруппу; нитрогруппу; аминометильную группу; бензильную группу; -О-алкил(С16)-R10; -C(O)-NR9R9'.
15. Соединения по п.1, где R8 представляет собой линейную или разветвленную (С26)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
16. Соединения по п.1, где R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен линейной или разветвленной (С16)алкильной группой.
17. Соединения по п.1, где R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С06)-Су4.
18. Соединения по п.17, где Су3 представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
19. Соединения по п.17, где Су4 представляет собой фенильную группу или морфолинильную группу.
20. Соединения по п.17, где R10 представляет собой Zoom in, где
р означает целое число, равное 0 или 1;
R15 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; линейную или разветвленную (С16)алкильную группу, которая может быть замещена группой, представляющей собой линейный или разветвленный (С16)алкокси; линейную или разветвленную (C16)алкоксигруппу; группу -O-(CHR16-CHR17-O)q-R'; группу -O-P(O)(OR')2; группу -О-Р(О)(О-М+)2; группу -O-C(O)-NR18R19; группу ди(С16)алкиламино(С16)алкокси; атом галогена или альдогексозу формулы
Zoom in
где каждый R' является независимым, при этом
R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С16)алкильную группу;
R16 представляет собой атом водорода или (С16)алкокси(С16)алкильную группу;
R17 представляет собой атом водорода или гидрокси(С16)алкильную группу;
R18 представляет собой атом водорода или (С16)алкокси(С16)алкильную группу;
R19 представляет собой (С16)алкокси(С16)алкильную группу, группу -(CH2)r-NR9R9' или группу -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R';
q означает целое число, равное 1, 2 или 3;
r означает целое число, равное 0 или 1;
М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
21. Соединения по п.20, где альдогексоза представляет собой D-маннозу.
22. Соединения по п.1, которые представляют собой
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]­фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]-пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]­пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин,
этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)­тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат,
этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)­тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат,
этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат,
N-[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил}-6-(4-фторфенил)­тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин.
23. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II-а)
Zoom in
где Z представляет собой бром или йод;
А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к группе Z,
причем соединение формулы (II-а) подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
Zoom in
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I); и
Alk представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV)
Zoom in
где R6, R12, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I); и
Z и Alk являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
Zoom in
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I); и
RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C16)алкильную группу или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI)
Zoom in
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I); и
Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (C18)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С16) или группу гетероарилалкил(С16), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
24. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II-b)
Zoom in
где А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому йода,
причем соединение формулы (II-b) подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
Zoom in
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I);
RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C16)алкильную группу или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VII)
Zoom in
где R1, R2, R5, А, X и Y являются такими, как определено для формулы (I),
причем соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
Zoom in
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I); и
Alk представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу,
с получением соединения формулы (VI)
Zoom in
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I); и
Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (C18)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С16) или группу гетероарилалкил(С16), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
25. Способ получения соединения формулы (I) по п.23 или 24, в котором соединение формулы (I) затем очищают в соответствии с обычными методиками разделения или превращают в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения.
26. Способ получения соединения формулы (I) по п.23 или 24, в котором подходящие группы исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза, такие как гидрокси, амино, могут быть защищены с последующим снятием защиты в соответствии с требованиями синтеза.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-22 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
28. Фармацевтическая композиция по п.27 для использования в качестве проапоптотических средств.
29. Фармацевтическая композиция по п.28 для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
30. Фармацевтическая композиция по п.29 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
31. Применение фармацевтической композиции по п.27 для изготовления лекарственных средств для использования в качестве проапоптотических средств.
32. Применение фармацевтической композиции по п.27 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
33. Применение фармацевтической композиции по п.27 для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
34. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-22 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
35. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-22 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
36. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-22 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.36 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
38. Фармацевтическая комбинация по п.36 для лечения злокачественных новообразований.
39. Применение комбинации по п.36 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
40. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-22 для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.