Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034582

   Библиографические данные
(11)034582    (13) B1
(21)201691384

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.21
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034582  
Реестр евразийского патента: 034582  

(22)2016.08.03
(51) C07K 14/705 (2006.01)
C07K 16/30 (2006.01)
C12N 15/62 (2006.01)
C12N 15/63 (2006.01)
C12P 21/02 (2006.01)
C12N 5/0783 (2010.01)
A61K 38/17 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A2 2017.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
A3 2017.03.31 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.21 Бюллетень № 02  тит.лист, описание  последовательности 
(31)104125902; 14/971,931; 62/202,772; 62/202,775; 62/202,779
(32)2015.08.10; 2015.12.16; 2015.08.07; 2015.08.07; 2015.08.07
(33)TW; US; US; US; US
(71)АЭлЭкс ОНКОЛОДЖИ ИНК. (US)
(72)Деминг Лаура, Гудман Кори, Понс Хайме, Сим Бан Жанет, Врлйик Мария (US)
(73)АЭлЭкс ОНКОЛОДЖИ ИНК. (US)
(74)Строкова О.В., Угрюмов В.М., Карпенко О.Ю., Гизатуллина Е.М. (RU)
(54)КОНСТРУКЦИИ ВАРИАНТА SIRP-АЛЬФА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Конструкция для лечения рака, содержащая вариант сигнального регуляторного белка a (SIRP-a), присоединенный к блокирующему пептиду на основе CD47 посредством расщепляемого линкера,
при этом блокирующий пептид на основе CD47 содержит аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 36-46, или ее фрагмент, способный связываться с вариантом SIRP-a; и
при этом вариант SIRP-a содержит аминокислотную последовательность, представленную в
Zoom in
в которой X1 представляет собой L, I или V;
X2 представляет собой V, L или I;
X3 представляет собой А или V;
Х4 представляет собой А, I или L;
X5 представляет собой I, T, S или F;
X6 представляет собой Е, V или L;
X7 представляет собой K или R;
X8 представляет собой Е или Q;
X9 представляет собой Н, Р или R;
X10 представляет собой L, Т или G;
X11 представляет собой K или R;
X12 представляет собой N, А, С, D, E, F, G, Н, I, K, L, M, P, Q, R, S, Т, V, W или Y;
X13 представляет собой Р, А, С, D, E, F, G, Н, I, K, L, М, N, Q, R, S, Т, V, W или Y;
X14 представляет собой V или I;
X15 представляет собой F, L или V;
X16 представляет собой F или V, или
Zoom in
в которой X1 представляет собой L, I или V;
X2 представляет собой V, L или I;
X3 представляет собой А или V;
Х4 представляет собой V, I или L;
X5 представляет собой I, T, S или F;
X6 представляет собой Е, V или L;
X7 представляет собой K или R;
X8 представляет собой Е или Q;
X9 представляет собой Н, Р или R;
X10 представляет собой S, Т или G;
X11 представляет собой K или R;
X12 представляет собой N, А, С, D, E, F, G, Н, I, K, L, M, P, Q, R, S, Т, V, W или Y;
X13 представляет собой Р, А, С, D, E, F, G, Н, I, K, L, M, N, Q, R, S, Т, V, W или Y;
X14 представляет собой V или I;
X15 представляет собой F, L или V;
X16 представляет собой F или V.
2. Конструкция по п.1, отличающаяся тем, что вариант SIRP-a содержит аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 24-34.
3. Конструкция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что расщепляемый линкер содержит один или несколько спейсеров.
4. Конструкция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный расщепляемый линкер расщепляется в условиях кислого рН и/или гипоксии.
5. Конструкция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный расщепляемый линкер способен к расщеплению под действием опухоль-ассоциированного фермента.
6. Конструкция по п.5, отличающаяся тем, что опухоль-ассоциированный фермент представляет собой протеазу, выбранную из группы, состоящей из матриптазы (MTSP1), активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), легумаина, PSA (также называемого KLK3, калликреин-связанная пептидаза-3), матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), ММР9, человеческой нейтрофильной эластазы (HNE), протеиназы 3 (Pr3), тканевого активатора плазминогена (tPa), плазмина и трипсина.
7. Конструкция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный расщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 47 и 69-99.
8. Конструкция по п.7, отличающаяся тем, что указанный расщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность, представленную в LSGRSDNH (SEQ ID NO: 47).
9. Конструкция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что конструкция варианта SIRP-a содержит аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 48-63.
10. Конструкция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что вариант SIRP-a дополнительно присоединен к антитело-связывающему пептиду.
11. Конструкция по п.10, отличающаяся тем, что указанный антитело-связывающий пептид связывается с константной областью антитела, с областью антиген-связывающего фрагмента (Fab) антитела или с вариабельной областью антитела.
12. Конструкция по п.10, отличающаяся тем, что указанный антитело-связывающий пептид связывается с цетуксимабом.
13. Конструкция по п.10, отличающаяся тем, что указанный антитело-связывающий пептид имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 75% идентичную последовательности пептида, локализованного в участке заболевания (DLP), представленной в SED ID NO: 64, или ее фрагменту или SEQ ID NO: 65 или ее фрагменту.
14. Конструкция по п.13, отличающаяся тем, что указанный антитело-связывающий пептид содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64.
15. Конструкция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что вариант SIRP-a дополнительно присоединен к мономеру домена Fc.
16. Конструкция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что вариант SIRP-a дополнительно присоединен к человеческому сывороточному альбумину (HSA).
17. Конструкция по п.16, отличающаяся тем, что указанный HSA содержит аминокислотную замену C34S и/или K573P относительно последовательности SEQ ID NO: 67.
18. Конструкция по п.16, отличающаяся тем, что указанный HSA содержит последовательность SEQ ID NO: 68.
19. Конструкция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что вариант SIRP-a дополнительно присоединен к альбумин-связывающему пептиду.
20. Конструкция по п.19, отличающаяся тем, что указанный альбумин-связывающий пептид содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64.
21. Конструкция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанный полипептид SIRP-a дополнительно присоединен к полимеру, выбранному из цепи полиэтиленгликоля (PEG) или цепи полисиаловой кислоты.
22. Конструкция по п.1, отличающаяся тем, что указанный полипептид SIRP-a дополнительно присоединен к антителу.
23. Конструкция по п.22, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой опухоль-специфическое антитело.
24. Конструкция по п.22, отличающаяся тем, что указанное антитело выбрано из группы, состоящей из цетуксимаба, пембролизумаба, ниволумаба, пидилизумаба, MEDI0680, MEDI6469, ипилимумаба, тремелимумаба, урелумаба, вантиктумаба, варлилумаба, могамализумаба, анти-CD20 антитела, анти-CD19 антитела, анти-CS1 антитела, герцептина, трастузумаба и пертузумаба.
25. Конструкция по п.22, отличающаяся тем, что указанное антитело связывается с одним или более из следующего: 5Т4, AGS-16, ALK1, ANG-2, B7-H3, В7-Н4, c-fms, c-Met, CA6, CD123, CD19, CD20, CD22, ЕрСАМ, CD30, CD32b, CD33, CD37, CD38, CD40, CD52, CD70, CD74, CD79b, CD98, СЕА, СЕАСАМ5, CLDN18.2, CLDN6, CS1, CXCR4, DLL-4, EGFR, EGP-1, ENPP3, EphA3, ETBR, FGFR2, фибронектин, FR-альфа, GCC, GD2, глипикан-3, GPNMB, HER2, HER3, HLA-DR, ICAM-1, IGF1R, IL-3R, LIV-1, мезотелин, MUC16, MUC1, NaPi2b, нектин-4, Notch 2, Notch 1, PD-L1, PD-L2, PDGFR-a, PS, PSMA, SLITRK6, STEAP1, TEM1, VEGFR, CD25, CD27L, DKK-1, CSF-1R и/или MSB0010718C.
26. Конструкция по любому из пп.1-25, отличающаяся тем, что указанный полипептид SIRP-a имеет последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную последовательности, представленной в любой из SEQ ID NO: 24-34.
27. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая конструкцию по любому из пп.1-26.
28. Вектор для экспрессии конструкции по любому из пп.1-26, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.27.
29. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.27 или вектор по п.28.
30. Способ получения конструкции по любому из пп.1-26, который включает:
(a) культивирование клетки-хозяина по п.29 в условиях, при которых производится конструкция; и
(b) извлечение конструкции, произведенной клеткой-хозяином.
31. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая конструкцию по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
32. Способ увеличения фагоцитоза раковой клетки у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту конструкции полипептида SIRP-a по любому из пп.1-26 или фармацевтической композиции по п.31.
33. Способ уничтожения раковой клетки, включающий контактирование указанной раковой клетки с конструкцией полипептида SIRP-a по любому из пп.1-26 или фармацевтической композицией по п.31.
34. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества конструкции полипептида SIRP-a по любому из пп.1-26 или фармацевтической композиции по п.31.
35. Способ по любому из пп.32-34, отличающийся тем, что указанные раковая клетка или рак выбраны из рака с солидной опухолью, гематологической злокачественной опухоли, острого миелоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака легких, рака бронхов, рака печени, рака яичников, рака толстой и прямой кишки, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, рака желчного пузыря, рака с гастроинтестинальной стромальной опухолью, рака щитовидной железы, рака головы и шеи, рака ротоглотки, рака пищевода, меланомы, немеланомного рака кожи, карциномы из клеток Меркеля, индуцированного вирусами рака, нейробластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки, почечно-клеточного рака, рака почечной лоханки, лейкоза, лимфомы, саркомы, глиомы, опухоли головного мозга и карциномы.
36. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой млекопитающее.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.