Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034561

   Библиографические данные
(11)034561    (13) B1
(21)201891399

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.20
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034561  
Реестр евразийского патента: 034561  

(22)2016.12.15
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
A61K 31/4155 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01)
A61P 37/06(2006.01)
(43)A1 2019.01.31 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.20 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/268,278; 62/431,008
(32)2015.12.16; 2016.12.07
(33)US; US
(86)US2016/066799
(87)2017/106429 2017.06.22
(71)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72)Босэнэк Тодд, Бентциен Йёрг, Берк Майкл Джейсон, Фрайер Райан Майкл, Ларсон Эрик Томас, Чантц Мэтт Эрон, Маккиббен Брайан Патрик, Мао Ван, Шэнь Юэ, Солейманзаде Фариба (US)
(73)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)БИПИРАЗОЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где Су выбран из
Zoom in
каждый R1 независимо выбран из водорода или метила;
R2 представляет собой L-Ar, где Ar представляет собой фенил или пиридинил и каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогенС1-4 алкила, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, -CN, галогенС1-4 алкокси или С3-7 циклоалкила;
L представляет собой -(СН2)- или -(СНСН3)-;
Y представляет собой С68 спироцикл, содержащий 1 кольцевой атом азота, который замещен одним R3;
R3 выбран из
Zoom in
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-4 алкила или С3-4 циклоалкила;
каждая группа, определенная выше для R1-R4 и Y, может быть, где это возможно, частично или полностью галогенирована;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
2. Соединение по п.1, где Y выбран из
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
3. Соединение по п.1, где
Су представляет собой
Zoom in
Y выбран из
Zoom in
где R3 представляет собой
Zoom in
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-4 алкила или С3-4 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
4. Соединение по п.1, где
Су представляет собой
Zoom in
Y выбран из
Zoom in
где R3 представляет собой
Zoom in
R4 выбран из водорода, C1-4 алкила или C3-4 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
5. Соединение по п.1, где
Су представляет собой
Zoom in
Y выбран из
Zoom in
где R3 представляет собой
Zoom in
R4 выбран из водорода, C1-4 алкила или C3-4 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
6. Соединение по п.1, где
Су представляет собой
Zoom in
Y выбран из
Zoom in
где R3 представляет собой
Zoom in
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-4 алкила или С3-4 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
7. Соединение по п.1, где
Су представляет собой
Zoom in
Y выбран из
Zoom in
где R3 представляет собой
Zoom in
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-4 алкила или С3-4 циклоалкила,
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где каждый R4 независимо выбран из водорода, метила или циклопропила, или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где
R2 представляет собой L-Ar, где Ar представляет собой фенил или пиридинил и каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогенметила, метила, метокси, -CN, галогенметокси или циклопропила,
L представляет собой -(СН2)- или -(СНСН3)-,
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
10. Соединение, выбранное из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
11. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
12. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
13. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
14. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
15. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
16. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
17. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
18. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
19. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
20. Соединение по п.1 формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
22. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, синдрома Шегрена, васкулита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, В-клеточной лимфомы, рассеянного склероза, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, реакции "трансплантат против хозяина", псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и увеита.
23. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
(i) сочетание соединения формулы А
Zoom in
с соединением формулы Е
Zoom in
с образованием соединения формулы G
Zoom in
где каждый R1 независимо выбран из водорода или метила; X представляет собой галоген; LG представляет собой уходящую группу и Y' представляет собой С68 спироцикл, содержащий 1 кольцевой атом азота, защищенный защитной группой;
(ii) сочетание соединения формулы G с гетероциклическим сложным бороновым эфиром или кислотой формулы С
Zoom in
в присутствии основания и палладиевого катализатора с последующим гидролизом нитрила до карбоксамида с образованием соединения формулы (II-1)
Zoom in
где каждая R группа соединения формулы С представляет собой Н, С1-5 алкил или обе R группы соединены с образованием 5-членного кольца; Су в соединении формулы (II-1) выбран из
Zoom in
R2 представляет собой L-Ar, где Ar представляет собой фенил или пиридинил и каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогенС1-4 алкила, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, -CN, галогенС1-4 алкокси или С3-7 циклоалкила;
L представляет собой -(СН2)- или -(СНСН3)-; и
(iii) удаление защиты с защищенного азота соединения формулы (II-1) в кислых условиях и сочетание незащищенного соединения формулы (II-1) с соединением, выбранным из
Zoom in
с образованием соединения формулы (I)
Zoom in
где Y представляет собой С68 спироцикл, содержащий 1 кольцевой атом азота, который замещен одним R3, где R3 представляет собой
Zoom in
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-4 алкила или С3-4 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Zoom in