Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034525

   Библиографические данные
(11)034525    (13) B1
(21)201790072

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.17
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034525  
Реестр евразийского патента: 034525  

(22)2015.06.23
(51) C07D 417/04 (2006.01)
C07D 263/42 (2006.01)
A61K 31/426 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2017.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.17 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)14173502.7
(32)2014.06.23
(33)EP
(86)EP2015/064146
(87)2015/197640 2015.12.30
(71)ДОМПЕ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)
(72)Арамини Андреа, Бианчини Жанлука, Брандолини Лаура, Беккарди Андреа, Лиллини Самуеле, Нано Джузеппе (IT)
(73)ДОМПЕ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)
(74)Гончаров В.В. (BY)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-4-ГИДРОКСИ-1,3-ТИАЗОЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TRPM8 В ЛЕЧЕНИИ НЕВРАЛГИИ, БОЛЕЙ,   ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ И АСТМЫ
   Формула 
(57) 1. Применение соединения формулы (I)
Zoom in
в котором
X представляет собой кислород, серу, NH, NOH или NOMe;
R является группой, выбираемой из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителей, выбираемых из
водорода,
галогена,
CF3,
линейного или разветвленного C1-C6-алкила,
OR5 или
NR6R7, в котором R5, R6 и R7 являются независимо водородом или линейным или разветвленным C1-C6-алкилом; где
арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S;
R1 является группой, выбираемой из
линейного или разветвленного C1-C6-алкила,
(CH2)m-OR2, в котором m - целое число от 1 до 3, a R2 выбирают из водорода и линейного С13-алкила,
C3-C6-циклоалкила и
N(R3)OR4, в котором R3 и R4 являются независимо водородом или линейным или разветвленным С13-алкилом,
и их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного препарата для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с активностью 8 члена подсемейства М катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (TRPM8).
2. Применение по п.1, в котором X представляет собой кислород.
3. Применение по п.1 или 2, в котором R представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, оксазолила и пиридинила.
4. Применение по пп.1 и 2, в котором R представляет собой арил, необязательно замещенный группой, выбираемой из
галогена, предпочтительно выбираемого из Br и F,
линейного или разветвленного C1-C3-алкила, предпочтительно CH3,
OR5 и NR6R7, в которых R5, R6 и R7 являются независимо водородом или линейным или разветвленным С13-алкилом, предпочтительно OH, NH2 или NHCH3 соответственно.
5. Применение по пп.1 и 2, в котором R представляет собой гетероарил, необязательно замещенный линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, предпочтительно CH3.
6. Применение по пп.1 и 2, в котором R выбирают из группы, состоящей из 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 3-метиламинофенила, 4-метиламинофенила, тиофен-2-ила, фуран-2-ила, пиррол-2-ила, 1H-имидазол-5-ила, 1-метил-имидазол-5-ила, пиразол-4-ила, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2-оксазол-5-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила.
7. Применение по пп.1-6, в котором
R1 представляет собой
линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
(CH2)m-OR2, в котором m=1, a R2 является линейным С13-алкилом,
C3-C6-циклоалкил или
N(R3)OR4, в котором R3 и R4 определены п.1.
8. Применение по пп.1-7, в котором
R1 представляет собой
линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
(CH2)m-OR2, в котором m=1, a R2 является CH3,
циклопропил или
N(R3)OR4, в котором R3 и R4 являются независимо С13-алкилом, предпочтительно CH3.
9. Применение по пп.1-8, в котором
R1 выбран из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, изобутила, CH2OCH3, циклопропила или -N(CH3)OCH3.
10. Соединение формулы (I)
Zoom in
в котором
X представляет собой кислород, серу, NH, NOH или NOMe;
R является группой, выбираемой из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителей, выбираемых из
водорода,
галогена,
CF3,
линейного или разветвленного C1-C6-алкила,
OR5 и
NR6R7, в котором R5, R6 и R7 являются независимо водородом или линейным или разветвленным C1-C6-алкилом; где
арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S;
R1 является группой, выбираемой из
линейного или разветвленного C1-C6-алкила,
(CH2)m-OR2, в котором m - целое число от 1 до 3, a R2 выбирают из водорода и линейного С13-алкила,
C3-C6-циклоалкила и
N(R3)OR4, в котором R3 и R4 являются независимо водородом или линейным или разветвленным C1-C3-алкилом,
и его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что, если R1 представляет собой метил, то R не относится к выбранным из 3-пиридила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 3-тиофенила, 2-тиофенила, 3-тиазолил-(2-метила), фенила, тиазола, 2,4-дифторфенила, 4-метоксифенила и 2-метилтиазола.
11. Соединение по п.10, в котором R1 не является метилом.
12. Соединение по п.10, которое выбрано из следующего перечня:
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 1),
натрий 2-(3-фторфенил)-5-пропаноил-1,3-тиазол-4-олат (соединение 2),
2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 3),
1-(2-(3-фторфенил)-4-гидрокситиазол-5-ил)этанон (соединение 4),
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]-2-метилпропан-1-он (соединение 5),
4-гидрокси-N-метокси-N-метил-2-(тиофен-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 6),
1-[4-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 7),
4-гидрокси-N-метокси-N-метил-2-(2-метилфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 8),
1-[4-гидрокси-2-(2-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 9)
2-(2-бромфенил)-4-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 10),
1-[2-(2-бромфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 11),
4-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 12),
1-[2-(2-гидроксифенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 13),
1-[2-(3-бромфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 14),
1-[2-(фуран-2-ил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 15),
1-[4-гидрокси-2-(1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 16),
1-[4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 17),
1-[4-гидрокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 18),
1-[4-гидрокси-2-(1H-имидазол-5-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 19),
1-[4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 20),
1-[4-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]бутан-1-он (соединение 21),
1-[4-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-3-метилбутан-1-он (соединение 22),
1-[4-гидрокси-2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 23),
1-[4-гидрокси-2-(1,2-оксазол-5-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 24),
1-[4-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 25),
1-[4-гидрокси-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 26),
1-[4-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 27),
1-[4-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 28),
1-[4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 29),
1-[4-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 30),
1-[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 31),
1-[2-(3-аминофенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 32),
1-[2-(4-аминофенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 33),
1-{4-гидрокси-2-[3-(метиламино)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}пропан-1-он (соединение 34),
1-{4-гидрокси-2-[4-(метиламино)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}пропан-1-он (соединение 35),
1-[2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 36),
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]бутан-1-он (соединение 37),
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]-3-метилбутан-1-он (соединение 38),
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]-2-метоксиэтанон (соединение 39),
1-[2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-тион (соединение 40),
2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карботиоамид (соединение 41),
2-(3-фторфенил)-5-[(1E)-N-метоксипропанимидоил]-1,3-тиазол-4-ол (соединение 42),
2-(3-фторфенил)-5-пропанимидоил-1,3-тиазол-4-ол (соединение 43) и
2-(3-фторфенил)-5-[(1E)-N-гидроксипропанимидоил]-1,3-тиазол-4-ол (соединение 44).
13. Соединение по п.12, которое выбрано из следующего перечня:
натрий 2-(3-фторфенил)-5-пропаноил-1,3-тиазол-4-олат (соединение 2),
2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 3),
4-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-N-метокси-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (соединение 12) и
1-[4-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]пропан-1-он (соединение 28).
14. Применение соединения по любому из пп.10-13 для профилактики и/или лечения заболевания, входящего в перечень, включающий зуд, заболевание раздраженной толстой кишки, ишемию, заболевание, вызванное холодом и/или респираторными нарушениями, боли, урологические расстройства, инсульт, психические расстройства и нейродегенерацию.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что упомянутое заболевание входит в перечень, включающий хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, боли при раке, боль при остеоартрите, ревматическую подагрическую боль, невралгию, фибромиалгию, невропатию, повышенную чувствительность к боли, повреждение нерва, мигрень, головную боль, зуд, заболевание раздраженной толстой кишки, синдром раздраженного мочевого пузыря, интерстициальный цистит, гиперактивность детрузора, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора, доброкачественную гиперплазию простаты, расстройства и симптомы нижних мочевыводящих путей, беспокойство, депрессию и вызванную холодом или обострившуюся легочную гипертензию, хроническую обструктивную болезнь легких и астму.
16. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с активностью 8 члена подсемейства М катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (TRPM8), содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество как минимум одного соединения по любому из пп.10-13 в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или растворителями.