Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034440

   Библиографические данные
(11)034440    (13) B1
(21)201891050

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.07
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034440  
Реестр евразийского патента: 034440  

(22)2016.10.28
(51) C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61K 31/52 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2018.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.07 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/247,966
(32)2015.10.29
(33)US
(86)US2016/059407
(87)2017/075412 2017.05.04
(71)ЭФФЕКТОР ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)Шпренгелер Пол А., Райх Зигфрид Х., Эрнст Джастин Т., Веббер Стефен И. (US)
(73)ЭФФЕКТОР ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО-, ПИРАЗОЛО-, ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ Mnk1 И Mnk2
   Формула 
(57) 1. Соединение, соответствующее формуле (I)
Zoom in
его стереоизомер, таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, где
А1 и A2 независимо представляют собой -N- или -CR5a;
А3 представляет собой -N- или -CR6;
А4 представляет собой -N- или -CR5b;
А5 представляет собой -NR7;
А6 и A7 независимо представляют собой -N- или -CR8a, в противном случае, когда Zoom in обозначает двойную связь, A6 и A7 независимо представляют собой -NR8 или -CR8aR8b;
W1 представляет собой О, S или NH;
m и n независимо равны 1, 2 или 3;
R1 и R2 независимо представляют собой -Н, -NHR10, NHR10-алкилен, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;
R3 и R4 независимо представляют собой -Н, -ОН, -CN, -NHR10, -NR10R10, NHR10-алкилен, NR10R10-алкилен, (C1-C8)алкил, (С28)алкенил, (C2-C8)алкинил, -O(C1-C8)алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
R5a представляет собой -Н, -ОН, галоген, -CN, ацетил, -(C18)алкил, -(C2-C8)алкенил, -(C2-C8)алкинил, -O(C1-C8)алкил, -NHR10 или -NR10R10;
R5b и R6 представляют собой -Н, -ОН, -SH, -CN, галоген, -NHR10, -NR10R10, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, -O(C18)алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
R7 представляет собой -Н, -ОН, ацетил, -(C1-C8)алкил, С(О)алкил или -С(О)циклоалкил;
R8 представляет собой -Н, -ОН, ацетил, (C1-C8)алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
R8a и R8b независимо представляют собой -Н, -ОН, -CN, ацетил, -SH, -NHR10, -NR10R10, (C1-C8)алкил, -O(C1-C8)алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
R10 представляет собой -Н, -ОН, ацетил, -(C1-C8)алкил, (С28)алкенил, (C2-C8)алкинил, -O(C1-C8)алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил;
где любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из -ОН, -CN, галогена, -NH2, -NH (C1-C4)алкила, -(C1-C8)алкила, -O(C18)алкила, (C2-C8)алкенила или (C2-C8)алкинила; и
Zoom in обозначает одинарную или двойную связь; где
"арил" представляет собой углеводородную кольцевую систему, содержащую атом водорода, 6-18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо;
"циклоалкил" представляет собой неароматический моноциклический или полициклический углеводород, содержащий от трех до пятнадцати атомов углерода, и может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему;
"гетероциклил" представляет собой 3-18-членный насыщенный или ненасыщенный радикал, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
"гетероарил" представляет собой радикал 5-14-членной кольцевой системы, содержащей один-тринадцать атомов углерода и один-шесть гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее гетероатом.
2. Соединение по п.1, где "m" и "n" оба равны 1, A5 представляет собой -NR7, W1 представляет собой О, и R7 представляет собой -Н.
3. Соединение по п.1, где R1 и R2 независимо представляют собой -Н, метил, этил, изопропил или -NH2.
4. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют циклоалкильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-(2,2-дифторэтил)пиперидина или 1-метилпиперидина.
5. Соединение по п.1, где A2 представляет собой -CR5a, A3 представляет собой -CR6 и A4 представляет собой -CR5b.
6. Соединение по п.5, где R5a и R6 независимо представляют собой -Н, хлор, фтор или метил и R5b представляет собой -Н.
7. Соединение по п.1, где A2 представляет собой -CR5a, A3 представляет собой -CR6, A4 представляет собой -N и R5a и R6 независимо представляют собой -Н, хлор, фтор или метил.
8. Соединение по п.1, где A2 представляет собой -N, A3 представляет собой -CR6 и A4 представляет собой -CR5b.
9. Соединение по п.8, где R6 представляет собой -Me или -Н и R5b представляет собой -Н.
10. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо представляют собой -Н.
11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -Н и R4 представляет собой хлор, фтор, метил, этил или -NH2.
12. Соединение по п.1, где A6 и A7 представляют собой -CR8a, Zoom in обозначает двойную связь и R8a представляет собой -Н, гетероарил или арил.
13. Соединение по п.12, где A6 и A7 представляют собой -СН.
14. Соединение по п.12, где A6 представляет собой -СН и A7 представляет собой -С(гетероарил) или -С(арил).
15. Соединение по п.1, выбранное из следующей таблицы:
Zoom in
16. Фармацевтическая композиция для лечения Mnk зависимого состояния, содержащая (i) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли; (ii) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
17. Способ ослабления или ингибирования активности Mnk по меньшей мере в одной сверхэкспрессирующей Mnk клетке, включающий приведение в контакт по меньшей мере одной клетки с соединением по п.1 или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Способ по п.17, где по меньшей мере одна из клеток представляет собой клеточный рак толстой кишки, клеточный рак желудка, клеточный рак щитовидной железы, клеточный рак легких, клеточную лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, волосатоклеточную лимфому, клеточную лимфому Ходжкина, неходжкинскую клеточную лимфому, клеточную лимфому Беркитта, клеточный рак поджелудочной железы, клеточную меланому, множественную клеточную меланому, клеточный рак головного мозга, клеточный рак ЦНС, клеточный рак почек, клеточный рак предстательной железы, клеточный рак яичников или клеточный рак молочной железы.
19. Способ лечения Mnk зависимого состояния у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему (i) терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1 или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) фармацевтической композиции по п.16.
20. Способ по п.19, где Mnk зависимым состоянием является рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак щитовидной железы, рак легких, лейкемия, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, рак поджелудочной железы, меланома, множественная меланома, рак головного мозга, рак ЦНС, рак почек, рак предстательной железы, рак яичников, рак молочной железы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и синдром фрагильной Х-хромосомы.