Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034436

   Библиографические данные
(11)034436    (13) B1
(21)201691293

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.07
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034436  
Реестр евразийского патента: 034436  

(22)2014.12.18
(51) C07D 231/12 (2006.01)
A61K 31/41 (2006.01)
A61K 31/415 (2006.01)
A61K 31/42 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01)
C07D 417/12 (2006.01)
C07D 257/04 (2006.01)
C07D 271/10(2006.01)
(43)A1 2016.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.07 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)13199138.2; 14181155.4
(32)2013.12.20; 2014.08.15
(33)EP; EP
(86)IB2014/067086
(87)2015/092740 2015.06.25
(71)НОВАРТИС АГ (CH)
(72)Боллбук Биргит, Маркерт Кристиан, Мильтц Вольфганг, Рен Тилль (CH)
(73)НОВАРТИС АГ (CH)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LTA4H
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Zoom in
в которой R1 представляет собой OH или NH2;
Y представляет собой O, S или CH2;
X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; или
X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и О при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH;
R2 представляет собой С16алкил, необязательно замещенный фенилом; фенил, необязательно являющийся замещенным галогеном, циано, С16алкилом или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С16алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль; где
R1 представляет собой OH или NH2;
Y представляет собой O;
X1, X2, X3 и X4 выбирают из N, NH, С, CH и O при условии, что по меньшей мере два из X1, X2, X3 или X4 представляют собой N или NH; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, С16алкилом или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен С16алки­лом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y присоединен в пара-положении фенильного фрагмента.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y присоединен в мета-положении фенильного фрагмента.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль; где R1 представляет собой OH или NH2; Y представляет собой CH2; X1, X2, X3 и X4 представляют собой N; и R2 представляет собой С16алкил, необязательно замещенный фенилом.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль
Zoom in
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль
Zoom in
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль
Zoom in
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль;
Zoom in
где переменные R1, R2 и Y имеют значения, определенные в п.1.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой ОН; Y представляет собой O; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С16 алкилом; или
R2 представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанный гетероарил необязательно замещен C16 алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или галогеном.
11. Соединение по п.9 или 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой ОН; Y представляет собой O и R2 представляет собой пиридильное кольцо, необязательно замещенное циано или галогеном.
12. Соединение по п.1 и/или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из
(R)-3-амино-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(4-(оксазол-2-ил)фенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-(4-хлорфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-амино-4-(5-(3-феноксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-амино-4-(5-(4-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-фенэтоксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-фенэтоксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(бензилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-(бензилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-бутоксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(пентилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-(бензо[d]тиазол-2-илокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(3-(3,5-дифторфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-амино-4-(5-(4-(п-толилокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(4-фторфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-амино-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутанамида;
(S)-3-амино-4-(4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1H-пиразол-1-ил)бутановой кислоты; и
(S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановой кислоты.
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (S)-3-амино-4-(5-(4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
14. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-3-амино-4-(5-(4-фенэтоксифенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
15. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-3-амино-4-(5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2H-тетразол-2-ил)бутановую кислоту.
16. Фармацевтическая композиция для снижения или ингибирования активности LTA4H, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
17. Способ ингибирования активности LTA4H у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для ингибирования активности LTA4H.
19. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, облегчаемых посредством ингибирования LTA4H, где заболевания или расстройства выбирают из острого или хронического воспаления, атопического дерматита, псориаза, острого респираторного дистресс-синдрома, опосредованных иммунным комплексом повреждения легких и хронического обструктивного заболевания легких, воспалительных заболеваний кишечника, нейтрофильных дерматозов, гломерулонефрита, опосредованного иммунным комплексом, ревматоидного артрита, атеросклероза, сепсиса, воспалительной и невропатической боли, включая боль в суставах, и синдрома Шегрена-Ларссона.
20. Применение по п.19, где заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
21. Применение по п.19, где нейтрофильные дерматозы выбраны из гангренозной пиодермии, синдрома Свита, тяжелого акне и нейтрофильной крапивницы.
22. Применение по п.19, где воспалительные заболевания кишечника выбраны из язвенного колита и болезни Крона.