Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 034415

   Библиографические данные
(11)034415    (13) B1
(21)201892203

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.02.05
Текущий бюллетень: 2020-02  
Все публикации: 034415  
Реестр евразийского патента: 034415  

(22)2017.05.01
(51) C07F 5/02 (2006.01)
A61K 31/69 (2006.01)
A61P 33/00(2006.01)
(43)A1 2019.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.02.05 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/335,565
(32)2016.05.12
(33)US
(86)IB2017/052522
(87)2017/195069 2017.11.16
(71)АНАКОР ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72)Акама Цутому, Картер Дэвид Скотт, Холлэдэй Джейсон С., Джейкобс Роберт Т., Лю Ян, Плэттнер Джейкоб Дж., Чзан Юн-Кан, Уитти Майкл Джон (US)
(73)АНАКОР ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(74)Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(54)ОКСАБОРОЛОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
R1a представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
каждый R2 независимо представляет собой водород, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2 или C1-6 алифатическую или 3-6-членную насыщенную моноциклическую карбоциклическую группу, где указанная C1-6 алифатическая группа возможно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена;
R3 представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
R4 представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 3-7-членного насыщенного моноциклического карбоциклила и фенила; или
R3 и R4 взяты вместе с атомом углерода, присоединенным к R4, и атомом азота, присоединенным к R3, с образованием 3-6-членного гетероциклильного кольца;
R5 представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, SCH3, COOCH3, CONH2, CH3CONH2, циклопропила, пиридила, фенила или -ОСН2-фенила, где указанный фенил возможно замещен ОН или фторо; или
R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием кольца, выбранного из 3-6-членного спирогетероциклического кольца, имеющего 1 гетероатом, выбранный из кислорода, и 3-6-членного насыщенного моноциклического спирокарбоциклического кольца;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-10 насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, возможно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН или галогена, где один, два или три метиленовых звена L возможно и независимо заменены -Cy-, -О-, -SO-, -SO2-, -С(О)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; где каждый -Cy- независимо представляет собой двухвалентное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенилена, 3-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклилена, имеющего 1 гетероатом, выбранный из кислорода, 5-6-членного гетероарилена, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, где указанное кольцо возможно замещено R, галогеном, OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2;
R6 представляет собой водород, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, группу, выбранную из группы, состоящей из C1-6 алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, 7-10-членного бициклического гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, и мостиковой бициклической группы, имеющей 7-12 кольцевых членов и 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, где каждая из указанных C1-6 алифатических, фенильных или циклических групп возможна замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алифатической группы или =O;
каждый R независимо представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную 1-3 галогенами;
где когда L представляет собой ковалентную связь, тогда R6 является отличным от -OR, -галогена, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2; и
где когда L является отличным от ковалентной связи, тогда он включает атом углерода, связанный с карбоксильным кислородом, обозначенным О*.
2. Соединение по п.1, где L выбран из
Zoom in
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из
Zoom in
Zoom in
4. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы II
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы III
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п.5, представляющее собой соединение формулы III-а
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы IV
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый Ra независимо представляет собой R, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2;
Rb представляет собой водород или метил и
Rb1 представляет собой водород или метил.
8. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы V
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый Ra независимо представляет собой R, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2;
Rb представляет собой водород или метил и
Rb1 представляет собой водород или метил.
9. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы V-a или V-b
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый Ra независимо представляет собой R, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2.
10. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы VI-a,VI-b, VI-c, VI-d, VI-e или VI-f
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый Ra независимо представляет собой R, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2 и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
11. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы VII-a, VII-b или VII-c
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый Ra независимо представляет собой R, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R или -OC(O)N(R)2 и
n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
12. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы VIII-a, VIII-b или VIII-c
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы IX-а или IX-b
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой водород или метил.
14. Соединение по п.13, где L выбран из
Zoom in
Zoom in
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбо­нил)-L-валината;
3,4-дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валината;
4-фторбензил-(S)-3-гидрокси-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбокс­амидо)-3-метилбутаноата и
((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валината;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.15, представляющее собой (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.15, представляющее собой 3,4-дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.15, представляющее собой 4-фторбензил-(S)-3-гидрокси-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение по п.15, представляющее собой ((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ лечения болезни Шагаса у субъекта, включающий введение субъекту соединения, выбранного из группы, состоящей из
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбо­нил)-L-валината;
3,4-дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валината;
4-фторбензил-(S)-3-гидрокси-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбокс­амидо)-3-метилбутаноата и
((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбо­нил)-L-валината;
или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для лечения этой болезни.
21. Способ по п.20, где соединение представляет собой (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ по п.20, где соединение представляет собой 3,4-дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ по п.20, где соединение представляет собой 4-фторбензил-(S)-3-гидрокси-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п.20, где соединение представляет собой ((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.