Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032654 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201790179

(22) 

2015.07.24

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/5025
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

62/029,676

(32) 

2014.07.28

(33) 

US

(43) 

2017.07.31

(86) 

PCT/GB2015/052143

(87) 

WO 2016/016618 2016.02.04

(71) 

(73) АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)

(72) 

Брэдбери Роберт Хью, Рабоу Алфред Артур, Уэринг Майкл Джеймс, МакКабе Джеймс Фрэнсис, Глоссоп Стивен Кристофер, Махмуд Аршед, Коттер Зои Энн (GB)

(74) 

Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)

(54) 

[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой группу Увеличить масштаб или группу Увеличить масштаб ,

Увеличить масштаб обозначает точку присоединения;

R2 представляет собой C1-C4-алкил и

n равняется 2 или 3.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой группу Увеличить масштаб ,

Увеличить масштаб обозначает точку присоединения;

R2 представляет собой C1-C4-алкил и

n равняется 2 или 3.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой группу Увеличить масштаб ,

Увеличить масштаб обозначает точку присоединения;

R2 представляет собой C1-C4-алкил и

n равняется 2 или 3.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой группу Увеличить масштаб ,

Увеличить масштаб обозначает точку присоединения;

R2 представляет собой C1-C4-алкил и

n равняется 2.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение выбрано из

4-(2-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)этил)-1,3-диметил­пиперазин-2-она,

1-(4-(2-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)этил)-3,5-диметил­пиперазин-1-ил)этанона,

4-(3-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)пропил)-1,3-диметил­пиперазин-2-она и

1-(4-(3-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)пропил)-3,5-диме­тилпиперазин-1-ил)этанона.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение выбрано из

(R)-4-(2-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)этил)-1,3-диметил­пиперазин-2-она (называемого далее в данном документе соединением A),

1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)этил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этанона,

(R)-4-(3-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)пропил)-1,3-диме­тилпиперазин-2-она и

1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)пропил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этанона.

7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (IA)

Увеличить масштаб

8. Соединение по п.7, представленное формулой (IA).

9. Соединение по п.8 в кристаллической форме, которая имеет рентгенограмму XRPD по меньшей мере с двумя характерными пиками при 20,9 и 16,7±0,2° 2-тета, согласно измерениям с применением CuKα-излучения.

10. Сокристалл соединения формулы (IA) по п.7 и 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты в качестве молекулы коформера, где сокристалл имеет рентгенограмму XRPD по меньшей мере с двумя пиками приблизительно при 2-тета=19,4 и 12,5°, согласно измерениям с применением CuKα-излучения.

11. Способ получения сокристалла соединения формулы (IA) по п.7 и 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты, получаемого посредством стадий:

i) смешивание раствора соединения формулы (IA) в подходящем растворителе с сокристаллом на основе 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты в подходящем растворителе при повышенной температуре;

ii) добавление затравочного материала сокристалла соединение А:6-гидрокси-2-нафтойная кислота (1:1) к смеси, полученной на стадии (i);

iii) охлаждение смеси, полученной на стадии (ii);

iv) фильтрование смеси, полученной на стадии (iii); и

v) высушивание твердого вещества, выделенного на стадии (iv), с получением твердого вещества.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла по п.10 в предупреждении или лечении рака у человека.

13. Применение по п.12 в лечении рака яичников, острого миелолейкоза и недифференцированного лейкоза (AML), множественной миеломы (MM), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака легкого (SCLC), рака молочной железы, глиобластомы и нейробластомы у человека.

14. Способ предупреждения или лечения рака у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 или сокристалла по п.10.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9 или сокристалл по п.10 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, для применения в предупреждении или лечении рака у человека.


наверх