Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032650 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201691561

(22) 

2015.01.30

(51) 

C07D 471/18 (2006.01)
C07D 487/08
(2006.01)
A61K 31/439
(2006.01)
A61P 9/10
(2006.01)

(31) 

61/933,948

(32) 

2014.01.31

(33) 

US

(43) 

2017.01.30

(86) 

PCT/US2015/013647

(87) 

WO 2015/116882 2015.08.06

(71) 

(73) БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72) 

Дилгер Эндрю К., Корте Джеймс Р., Де Лукка Индавати, Фан Тианан, Ян Ву, Ван Юфэн, Паббисетти Кумар Балашаниуга, Эвинг Уильям Р., Чжу Ехэн, Векслер Рут Р., Пинто Дональд Дж. П., Орват Майкл Дж., Смит II Леон М. (US)

(74) 

Угрюмов В.М. (RU)

(54) 

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIA, КОНДЕНСИРОВАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛАМИ

(57) 1. Соединение формулы (Ia)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

Увеличить масштаб представляет собой связь;

кольцевая группа А независимо выбрана из

Увеличить масштаб

R1 независимо выбран из ОН и C1-4алкила;

R2 независимо выбран из Н и F;

R3 независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галоалкила, CD3, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, и от 5- до 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 атома азота и необязательно замещенного R1; при условии, что только одна R3 группа присутствует на кольце;

R4 независимо выбран из Н, F;

R5 независимо выбран из Н и C1-4алкила;

R6 независимо выбран из F, Cl, Br, CN, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, Увеличить масштаб и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 представляет собой Cl;

R9 независимо выбран из C1-4галоалкила и галогена;

R9' независимо выбран из Н, Cl и CF3; и

n, в каждом случае, представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2,

причем термин "галоалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу (IIa)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

кольцевая группа А независимо выбрана из

Увеличить масштаб

R1 представляет собой C1-3алкил;

R2 независимо выбран из Н и F;

R3 независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галоалкила, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5 и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного галогеном;

R4 независимо выбран из Н и F;

R5 независимо выбран из Н и C1-4 алкила;

R6 независимо выбран из F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, OCHF2, Увеличить масштаб и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 независимо выбран из Cl;

R9 представляет собой CHF2;

R9' независимо выбран из Н, Cl и CF3; и

n, в каждом случае, представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2,

причем термин "галоалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

3. Соединение по п.2 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R1 независимо выбран из СН3 и СН(СН3)2;

R2 независимо выбран из Н и F;

R3 независимо выбран из Н, СН3, CD3, СН2СН3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -СН2СН2ОН, СН2СН2ОС(СН3)3, -СН2С(О)ОН, циклопропила, необязательно замещенного F, и циклобутила;

R6 независимо выбран из F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, Увеличить масштаб и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 представляет собой Cl;

R9 представляет собой CHF2; и

R9' независимо выбран из Н, Cl и CF3.

4. Соединение по п.1, имеющее формулу (IIIa)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

кольцевая группа А независимо выбрана из

Увеличить масштаб

R1 независимо выбран из СН3 и CH(CH3)2;

R2 независимо выбран из Н и F;

R3 независимо выбран из Н, СН2С(=О)ОН, СН2С(=О)ОСН2СН3 и Увеличить масштаб

R4 независимо выбран из Н и F;

R6 независимо выбран из F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, Увеличить масштаб и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 независимо выбран из Cl;

R9 представляет собой CHF2; и

R9' независимо выбран из Н, Cl и CF3.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R3 независимо выбран из Н, СН3, CD3, СН2СН3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -СН2СН2ОН, СН2СН2ОС(СН3)3, -СН2С(О)ОН, СН2С(=О)ОН, СН2С(=О)ОСН2СН3, циклопропила, необязательно замещенного F, циклобутила и Увеличить масштаб

R6 независимо выбран из F, Cl, Br, CN, CF3, С(О)СН3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, Увеличить масштаб и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 представляет собой Cl;

R9 представляет собой CHF2; и

R9' независимо выбран из Н, Cl, CHF2.

6. Соединение, имеющее формулу (IV)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

кольцевая группа А независимо выбрана из

Увеличить масштаб

R1 независимо выбран из C1-3алкила;

R2 независимо выбран из Н;

R3 независимо выбран из СН3 и CD3;

R4 независимо выбран из Н;

R7 представляет собой Н;

R8 независимо выбран из Cl; и

R9 независимо выбран из CF3.

7. Соединение, имеющее формулу (V)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

кольцевая группа А независимо выбрана из

Увеличить масштаб

R1 независимо выбран из С1-3алкила;

R2 независимо выбран из Н и F;

R3 независимо выбран из CD3, CHF2 и CH3;

R4 независимо выбран из Н;

R6 независимо выбран из Cl, CN, CF3, OCHF2 и Увеличить масштаб

R7 независимо выбран из Н и F;

R8 независимо выбран из Cl;

R9' независимо выбран из CF3.

8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция для лечения тромбоэмболического осложнения, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоэмболического осложнения.


наверх