Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032643 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201790276

(22) 

2015.09.23

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00
(2006.01)
A61K 31/5025
(2006.01)
A61K 31/505
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61K 31/52
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)
A61P 19/02
(2006.01)
A61P 11/00
(2006.01)

(31) 

201410494483.5

(32) 

2014.09.24

(33) 

CN

(43) 

2017.10.31

(86) 

PCT/CN2015/090367

(87) 

WO 2016/045591 2016.03.31

(71) 

(73) ХАТЧИСОН МЕДИФАРМА ЛИМИТЕД (CN)

(72) 

Су Вэй-Го, Дай Гуансю, Чжан Вэйхань, Дэн Вэй (CN)

(74) 

Нилова М.И. (RU)

(54) 

ИМИДАЗОПИРИДАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры,

где Ar представляет собой арил, представляющий собой карбоциклический углеводородный радикал моноциклического кольца или конденсированных колец, содержащих 6-12 атомов углерода в кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и ни одно из других колец не представляет собой гетероарил; или

гетероарил, представляющий собой моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 5, 6 или 7 атомов в кольце и содержащий в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод; или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 9 или 10 атомов в кольце и содержащий в кольцах 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, причем, когда общее количество атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными друг с другом и указанная гетероарильная группа также включает группы, в которых гетероатом N присутствует в виде N-оксида;

каждый из указанного арила и гетероарила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из дейтерия, галогена, -CN, -OH, -SH, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -(C1-6алкил)OH и -S(O)2(C1-6алкил);

W выбран из гетероарила и -N(R3)гетероарила, где указанный гетероарил представляет собой моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 5, 6 или 7 атомов в кольце и содержащий в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод; или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 9 или 10 атомов в кольце и содержащий в кольцах 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, причем, когда общее количество атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными друг с другом и указанная гетероарильная группа также включает группы, в которых гетероатом N присутствует в виде N-оксида, и указанный гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -CN, -OH, -SH, C1-6алкила, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)(С1-6алкил), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6алкил), -C(O)N(C1-6алкил)(С1-6алкил), фенила и 5- или 6-членного гетероарила; в котором 5- или 6-членный гетероарил представляет собой моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий в кольце 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем, когда общее количество атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными друг с другом и каждый из указанного фенила или указанного 5- или 6-членного гетероарила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, -SH, C1-6алкила и -O(C1-6алкил);

R1 независимо выбран из H, галогена, C1-6алкила;

R2 выбран из C1-6алкила;

R3 представляет собой H или C1-6алкил;

m представляет собой 1 или 2.

2. Соединение формулы (I) по п.1, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его рацемическая смесь, энантиомеры и диастереомеры, отличающееся тем, что W выбран из азотсодержащего гетероарила и -N(R3) азотсодержащего гетероарила, где указанный азотсодержащий гетероарил представляет собой моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 6 атомов в кольце и содержащий в кольце 1 или 2 гетероатома N, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод; или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 9 атомов в кольце и содержащий в кольцах 3 или 4 гетероатома N, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и указанный азотсодержащий гетероарил не­обязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -CN, -OH, -SH, C1-6алкила, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)(С1-6алкил), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6алкил), -C(O)N(C1-6алкил)(С1-6ал­кил), фенила и 5- или 6-членного гетероарила; в котором 5- или 6-членный гетероарил представляет собой моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий в кольце 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой углерод, причем, когда общее количество атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетеро­атомы не являются смежными друг с другом и каждый из указанного фенила или указанного 5- или 6-член­ного гетероарила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, C1-6ал­кила и -О(C1-6алкил).

3. Соединение формулы (I) по п.2, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры, отличающееся тем, что указанный азотсодержащий гетероарил необя­зательно замещен одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, -CN, -OH, -SH, C1-6ал­кила, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)(C1-6алкил), -COOH, -С(О)NH2, фенила, пиридила, пиразолила и тетразолила; в котором каждый из указанного фенила, пиридила, пиразолила и тетразолила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, C1-6алкила и -O(C1-6алкил).

4. Соединение формулы (I) по п.3, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры, отличающееся тем, что указанный азотсодержащий гетероарил выбран из пиримидинила, пирролопиримидинила и пуринила и/или галоген выбран из фтора, хлора и брома.

5. Соединение формулы (I) по п.1, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что W выбран из:

Увеличить масштаб

каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, -CN, -OH, -SH, C1-6алкила, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)(С1-6алкил), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6ал­кил), фенила, пиридила, пиразолила и тетразолила; в котором каждый из указанного фенила, пиридила, пиразолила и тетразолила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, C1-6алкила и -О(C1-C6-алкил).

6. Соединение формулы (I) по п.1, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что W выбран из:

Увеличить масштаб

каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из хлора, -CN, -NH2,
-NH(C1-6алкил), -COOH, -C(O)NH2, фенила, пиридила, оксадиазолила, пиразолила и тетразолила; в котором каждый из указанного фенила, пиридила, оксадиазолила, пиразолила и тетразолила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, C1-6алкила и -O(C1-6алкил).

7. Соединение формулы (I) по п.1, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что W представляет собой Увеличить масштаб который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, -CN, -OH, -SH, C1-6алкила, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)(C1-6алкил), -COOH, -С(О)NH2, фенила, пиридила, пиразолила и тетразолила; в котором каждый из указанного фенила, пиридила, пиразоли­ла и тетразолила необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -OH, C1-6ал­кила и -O(C1-6алкил).

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что Ar выбран из фенила, нафтила, пиридила, пиразолила, хинолила, тиенила, бензотиазолила, индолила и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из D, галогена, -CN, C1-6алкила, -(C1-6алкил)OH, C1-6галогеналкила и -S(O)2(C1-6алкил).

9. Соединение формулы (I) по п.8, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что R1 независимо выбран из H, галогена и C1-6алкила, и/или R2 представляет собой C1-4алкил, предпочтительно метил и этил, и/или R3 представляет собой H, и/или m представляет собой 1.

11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, отличающееся тем, что формула (I) представляет собой формулу (I-1)

Увеличить масштаб

12. Соединение формулы (I) по п.1, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его сольваты, рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, выбранное из:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование PI3K, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

14. Способ in vivo или in vitro ингибирования активности PI3K, включающий приведение в контакт PI3K с количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 и/или его по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, эффективным для ингибирования активности PI3K.

15. Способ лечения заболевания, реагирующего на ингибирование PI3K у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 и/или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для ингибирования указанного PI3K у указанного субъекта.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное заболевание, реагирующее на ингибирование PI3K, представляет собой воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или рак.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанное воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), аллергического ринита, астмы, волчанки, системной красной волчанки, псориаза и рассеянного склероза.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой солидную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, выбранную из лейкоза, множественной миеломы (ММ) и лимфомы.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный лейкоз выбран из острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) и хронического миелогенного лейкоза (CML); указанная лимфома выбрана из лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (NHL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), фолликулярной лимфомы, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы и диффузной В-клеточной лимфомы (DLBCL).

20. Соединение формулы (II) в качестве промежуточного соединения

Увеличить масштаб

и/или его соль, и/или его рацемическая смесь или энантиомер,

где Ar и R2 определены в любом из пп.1-11.

21. Соединение формулы (II) в качестве промежуточного соединения по п.20 и/или его соль, выбранное из:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб


наверх