Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032609 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201700077

(22) 

2015.08.07

(51) 

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14
(2006.01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 487/08
(2006.01)
C07D 519/00
(2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)

(31) 

62/039,969

(32) 

2014.08.21

(33) 

US

(43) 

2017.07.31

(86) 

PCT/IB2015/056021

(87) 

WO 2016/027195 2016.02.25

(71) 

(73) ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

(72) 

Фенсоме Эндрю, Гопалсами Ариамала, Герштенбергер Брайан С., Ефремов Иван Викторович, Ван Чжао-Куй, Пирс Бетси, Телье Жан-Батист, Трухильо Джон I, Чжан Лиин, Син Ли, Сайах Иддине (US)

(74) 

Вахнин А.М. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРИМИДИНИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK

(57) 1. Соединение, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой N или CR, где R представляет собой водород;

A выбирают из группы, состоящей из связи, C=O, -SO2- и -(C=O)NR0-, где R0 представляет собой H или метил;

A' выбирают из связи;

Z представляет собой -(CH2)h- или связь, где одна или более метиленовых единиц являются необязательно замещенными одним или несколькими C1-C3-алкилами, CN, OH, метокси или галогеном и где указанный C1-C6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R1 и R1' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C6-C10-арила, гетероарила, C6-C10-арил(C1-C6-алкила), CN, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкокси, гетероарил(C1-C6-алкила) и гетероциклил(C1-C6-алкила), в которой указанные C1-C6-алкил, C6-C10-арил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CN, гидрокси, метокси, амино, C1-C4-алкиламино, ди(C1-C4-алкил)амино, CF3, -SO2-(C1-C6-алкила) и C3-C6-циклоалкила;

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный C1-C6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и амино;

R4 представляет собой моноциклический или бициклический C6-C10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный C6-C10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, CN, гидрокси, -CO2H, C1-C6-алкокси, амино, -N(C1-C6-алкил)(CO)(C1-C6-алкила), -NH(CO)(C1-C6-алкила), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкила), -(CO)N(C1-C6-алкила)2, -(C1-C6-алкил)амино, -N(C1-C6-алкила)2, -SO2-(C1-C6-алкила), -(SO)NH2 и C3-C6-циклоалкила, где указанные C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими C1-C6-алкилами, галогенами, CN, OH, алкокси, амино, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкил) или -(CO)N(C1-C6-алкил)2 и где указанный C1-C6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и гидроксила;

где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

h представляет собой 1, 2 или 3;

j и k независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;

m и n независимо представляют собой 0, 1 или 2 и

q представляет собой 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой N;

A выбирают из группы, состоящей из связи, C=O, -SO2- и -(C=O)NR0-, где R0 представляет собой H или метил;

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C6-C10-арила, гетероарила, C6-C10-арил(C1-C6-алкила), CN, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, фторалкила, C1-C6-алкокси, гетероарил(C1-C6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(C1-C6-алкила), в которой указанные C1-C6-алкил, C6-C10-арил, C3-C6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CN, гидрокси, метокси, амино, C1-C4-алкиламино, ди(C1-C4-алкил)амино, CF3, -SO2-(C1-C6-алкила) и C3-C6-циклоалкила;

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный C1-C6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R4 представляет собой моноциклический или бициклический C6-C10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный C6-C10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, CN, гидрокси, -CO2H, C1-C6-алкокси, амино, -N(C1-C6-алкил)(CO)(C1-C6-алкила), -NH(CO)(C1-C6-алкила), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкила), -(CO)N(C1-C6-алкила)2, -(C1-C6-алкил)амино, -N(C1-C6-алкила)2, -SO2-(C1-C6-алкила), -(SO)NH2 и C3-C6-циклоалкила, где указанные C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенным одним или несколькими C1-C6-алкилами, галогенами, CN, OH, C1-C6-алкокси, амино, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкил) или -(CO)N(C1-C6-алкил)2 и где указанный C1-C6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;

h равен 1, 2 или 3;

j равен 0, 1, 2 или 3 и

q равен 0, 1 или 2;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и гидроксила;

где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой N;

A выбирают из группы, состоящей из связи, C=O, -SO2- и -(C=O)NR0-, где R0 представляет собой H или метил;

R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C6-C10-арила, гетероарила, C6-C10-арил(C1-C6-алкила), CN, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, фтор-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, гетероарил(C1-C6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(C1-C6-алкила), в которой указанные C1-C6-алкил, C6-C10-арил, C3-C6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CN, гидрокси, метокси, амино, C1-C4-алкиламино, ди(C1-C4-алкил)амино, CF3, -SO2-(C1-C6-алкила) и C3-C6-циклоалкила;

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R4 представляет собой моноциклический или бициклический C6-C10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный C6-C10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, CN, гидрокси, -CO2H, C1-C6-алкокси, амино, -N(C1-C6-алкил)(CO)(C1-C6-алкила), -NH(CO)(C1-C6-алкила), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкила), -(CO)N(C1-C6-алкила)2, -(C1-C6-алкил)амино, -N(C1-C6-алкила)2, -SO2-(C1-C6-алкила), -(SO)NH2 и C3-C6-циклоалкила, где указанные C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими C1-C6-алкилами, галогенами, CN, OH, алкокси, амино, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкил) или -(CO)N(C1-C6-алкил)2 и где указанный C1-C6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;

j равен 0, 1, 2 или 3;

q равен 0, 1 или 2;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и гидроксила;

где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S.

4. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где A' выбирают из группы, состоящей из связи;

R1' выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C6-C10-арила, гетероарила, C6-C10-арил(C1-C6-алкила), CN, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, фтор-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, гетероарил(C1-C6-алкила), гетероциклила и гетероциклил(C1-C6-алкила), где указанные C1-C6-алкил, C6-C10-арил, C3-C6-циклоалкил, гетероциклил или гетероарил являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CN, гидрокси, метокси, амино, C1-C4-алкиламино, ди(C1-C4-алкил)амино, CF3, -SO2-(C1-C6-алкила) и C3-C6-циклоалкила;

R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, галогена и циано, где указанный C1-C6-алкил может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R4 представляет собой моноциклический или бициклический C6-C10-арил или моноциклический или бициклический гетероарил, где указанный C6-C10-арил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, гетероциклоалкила, галогена, CN, гидрокси, -CO2H, C1-C6-алкокси, амино, -N(C1-C6-алкил)(CO)(C1-C6-алкила), -NH(CO)(C1-C6-алкила), -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкила), -(CO)N(C1-C6-алкила)2, -(C1-C6-алкил)амино, -N(C1-C6-алкила)2, -SO2-(C1-C6-алкила), -(SO)NH2 и C3-C6-циклоалкила, где указанные C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси или гетероциклоалкил могут быть замещенными одним или несколькими C1-C6-алкилами, галогенами, CN, OH, алкокси, амино, -CO2H, -(CO)NH2, -(CO)NH(C1-C6-алкил) или -(CO)N(C1-C6-алкил)2, и где указанный C1-C6-алкил может быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами фтора;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси и гидроксила;

R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-C4-алкил, C6-C10-арил, гетероарил, (C6-C10-арил)C1-C6-алкил, (гетероарил)C1-C6-алкил, (гетероциклил)C1-C6-алкил, (C1-C6-алкил)C6-C10-арил, (C1-C6-алкил)гетероарил или (C1-C6-алкил)гетероциклил, где указанный C1-C6-алкил является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и C3-C6-циклоалкила;

где гетероарил представляет собой моновалентный ароматический моноциклический или бициклический (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

гетероциклил представляет собой насыщенный или частично насыщенный (5-10-членный) гетероцикл, в котором один-три кольцевых атома являются гетероатомом(ами), который(ые) выбирают из N, O и S;

k равен 0, 1, 2 или 3;

m и n оба равны 1 и

q равен 0, 1 или 2.

5. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({5-фтор-6-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

(1R,5S)-N-этил-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

4-{(1R,5S)-8-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-N-(1H-пиразол-4-ил)пири­мидин-2-амина;

(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-N-этил-3,8-диазаби­цикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

циклопропил[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазаби­цикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,6-диметилпиридин-2-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

циклопропил[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}бутаннитрила;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этил-3-метилпиридин-2-карбоксамида;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]бутан­нитрила;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;

(1R,5S)-N-этил-3-(2-{[5-фтор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

3-хлор-5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-(пропан-2-ил)-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

(3,3-дифторциклобутил)[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метил)цикло­пропанкарбонитрила;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]бутан­нитрила;

(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;

(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрила;

[(1R,2R)-2-фторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

[(1R,2R)-2-фторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

N,3-диметил-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамида;

4-({4-[8-(цианоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этилбензамида;

(1R,5S)-N-(цианометил)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-(цис-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

N,3-диметил-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-карбоксамида;

2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-ил]-2-метилпропаннитрила;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пропаннитрила;

(1R,5S)-N-этил-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-(2-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-(2-{[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}пи­римидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]окт-8-ил][(1S)-2,2-дифторциклопропил]метанона;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]окт-8-ил][(1S)-2,2-дифторциклопропил]метанона;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-4-карбонитрила;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]циклобутанкарбонитрила;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-оксазол-5-карбонитрила;

(1R,5S)-N-(2-цианоэтил)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-оксазол-4-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-6-(гидроксиметил)-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

(1-фторциклопропил)[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;

циклопропил{(1R,5S)-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({5-фтор-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина;

6-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-сульфонамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-(транс-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

1,2-оксазол-5-ил{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;

3-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-N-пропил-1H-пиразол-5-карбоксамида;

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрила;

циклопропил{(1R,5S)-3-[5-фтор-2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

4-({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-N-этил-2-метилбензамида;

(1S,2S)-2-циано-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}-5-метилпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

N-[(1S,5R)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3-азабицик­ло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

(1S)-2,2-дифтор-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-фтор-2-{[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

(1S)-2,2-дифтор-N-[(1S,5S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиме­тил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

N-{(1S,5R,6R)-3-[5-фтор-2-({6-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамида;

5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5-фторпири­мидин-2-ил)амино]-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-хлор-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридин-3-ил}амино)-5-фторпиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамида;

(1R)-2,2-дифтор-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразолил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5-фторпи­римидин-2-ил)амино]-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

N-[(1R,5S)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3-азабицик­ло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

N-{(1S,5R,6R)-3-[5-фтор-2-({6-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид и

(1S)-2,2-дифтор-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, состоящей из

N-этил-4-({5-фтор-4-[6-(2-фтор-2-метилпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензамида;

N-этил-4-({5-фтор-4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензамида;

N-этил-2-метил-4-({4-[6-(трифторацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}ами­но)бензамида;

4-({4-[6-(циклопропилкарбонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этил-2-метилбензамида и

4-({4-[6-(2,2-дифторпропаноил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этилбенза­мида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, которое выбирают из группы, состоящей из

4-({4-[8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-N-этилбензамида;

N-этил-4-({5-фтор-4-[8-(трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензамида;

(1R,5S)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

(1R,5S)-N-(цианометил)-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

трет-бутил 3-(2-{[4-(этилкарбамоил)-3-метилфенил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

3-хлор-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пири­мидин-2-ил}амино)-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-тиазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пири­мидин-2-амина;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пирими­дин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

3-хлор-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пири­мидин-2-ил}амино)-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-(2-{[5-фтор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона;

5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин-2-ил)амино]-3-метилпиридин-2-карбоксамида;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамида;

(1R,5S)-N-этил-3-(2-{[5-метил-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазаби­цикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пи­римидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амина;

циклопропил{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанона;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-цианоциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

[(1R)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицик­ло[3.2.1]окт-8-ил}метанона и

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, состоящей из

(1R)-2,2-дифтор-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]амино}-5-фторпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида и

N-[(1S,5R,6R)-3-(5-фтор-2-{[6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицик­ло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой [(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

10. [(1S)-2,2-Дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-фтор-N-метилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой (1R,5S)-N-этил-3-{2-[(1-метил-1H-пира­ зол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.


наверх