Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032602 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201792594

(22) 

2016.06.08

(51) 

C07D 413/14 (2006.01)
C07D 413/06
(2006.01)
C07D 417/06
(2006.01)
C07D 265/36
(2006.01)
C07D 279/16
(2006.01)
A61K 31/5383
(2006.01)
A61K 31/538
(2006.01)

(31) 

2851/CHE/2015

(32) 

2015.06.08

(33) 

IN

(43) 

2018.06.29

(86) 

PCT/IB2016/000771

(87) 

WO 2016/198937 2016.12.15

(71) 

(73) СУВЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛИМИТЕД (IN)

(72) 

Нироджи Рамакришна, Мохаммед Абдул Рашид, Схинде Анил Карбхари, Гаггинапалли Шанкар Редди, Джасти Венкатесварлу (IN)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА М1

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в котором A1 и A2, каждый независимо друг от друга, представляют собой CH, CF или N;

W представляет собой O, S, S(О) или S(O)2;

R1 представляет собой

Увеличить масштаб

R2 представляет собой

Увеличить масштаб

где * означает точку присоединения;

R3 представляет собой OH, F, NH2 или H;

R4 в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -O-CH3, -S-CH3, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -CN, фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена или CH3;

X представляет собой CH2, O или NH;

a принимает значение 0 или 1; и b принимает значение 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

W представляет собой O;

A1 и A2 представляют собой CH;

R1 представляет собой

Увеличить масштаб

R2 представляет собой

Увеличить масштаб

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

W представляет собой S;

A1 и A2 представляют собой CH;

R1 представляет собой

Увеличить масштаб

R2 представляет собой

Увеличить масштаб

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

W представляет собой O;

A1 и A2 представляют собой CH;

R1 представляет собой

Увеличить масштаб

R2 представляет собой

Увеличить масштаб

и X представляет собой CH2.

5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

W представляет собой S;

A1 и A2 представляют собой CH;

R1 представляет собой

Увеличить масштаб

R2 представляет собой

Увеличить масштаб

и X представляет собой CH2.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение выбирают из группы, включающей

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;

N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(6'-фтор-5'-метил-[2,3']бипиридинил-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид и

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей

N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;

N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат и

N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора M1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемые наполнители или носители.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при лечении клинических состояний, опосредуемых через мускариновый рецептор M1, выбираемых из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, выбираемого из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, связанного с мускариновым рецептором M1.

12. Применение по п.11, в котором расстройство, связанное с мускариновым рецептором M1, выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.


наверх