Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032530 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201791692

(22) 

2016.01.25

(51) 

C07D 405/14 (2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
A61K 31/437
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

15152944.3; 15200407.3

(32) 

2015.01.28; 2015.12.16

(33) 

EP

(43) 

2018.01.31

(86) 

PCT/EP2016/051432

(87) 

WO 2016/120196 2016.08.04

(71) 

(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Грэм Кейт, Клар Ульрих, Брим Ханс, Шульце Фолькер, Зимайстер Герхард, Лино Филип, Темпель Рене, Балинт Йожеф (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

4H-ПИРРОЛО[3,2-C]ПИРИДИН-4-ОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой

R1 представляет собой водород или C13-алкил;

R2 представляет собой водород или C13-алкил;

R3 представляет собой водород, C13-алкил, С13-алкил-С(О)- или С14-алкил-О-С(О)-;

R4 представляет собой водород, C13-алкил или С12-алкокси-С23-алкил;

RA представляет собой водород;

RB представляет собой водород; или

RB и R2 вместе образуют дополнительную связь;

А представляет собой группу

Увеличить масштаб

где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью R5;

R5 представляет собой фтор или хлор;

Е представляет собой группу, выбранную из следующих:

Увеличить масштаб

где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;

R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, C13-алкил, C1-C6-алкокси, R9R10N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-,

где указанная C16-алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси-, метокси-, (CH3)2N-, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью R5;

R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или C12-алкил;

R11 представляет собой, независимо друг от друга, С14-алкил, циклопропил или фторциклопропил;

или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

R1 представляет собой водород или метил;

R2 представляет собой водород или метил;

R3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-;

R4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;

RA представляет собой водород;

RB представляет собой водород; или

RB и R2 вместе образуют дополнительную связь;

А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора;

Е представляет собой группу, выбранную из следующих:

Увеличить масштаб

где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;

R6 представляет собой водород, метил, H2N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-;

R7 представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметиламино)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;

R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;

R11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторциклопропил;

или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(3-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат;

3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-(2-метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

N-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;

N-{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;

2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

1-этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}мочевина;

5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-метил-N-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид;

2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;

N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;

(1R,2R)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;

2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

5-метил-3-(фениламино)-2-{3-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

(1S,2S)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;

2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

2-{3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

3-[(3,4-дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

4. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3 для лечения или профилактики заболеваний, где заболевания представляют собой гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток.

5. Применение соединения общей формулы (I) по п.4, где гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.

6. Применение соединения формулы (I) по п.5, где опухоли представляют собой опухоль шейки матки, опухоль молочной железы, немелкоклеточная опухоль легких, опухоль предстательной железы, опухоль толстой кишки и опухоль в виде меланомы и/или их метастазы.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Bub1 киназу, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

8. Композиция по п.7, предназначенная для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз.

9. Соединение формулы 1-2

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, RA, RB, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2.

10. Применение соединения формулы 1-2

Увеличить масштаб

где R1, R2, R3, RA, RB, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2 для получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.


наверх