Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032525 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201790254

(22) 

2015.07.24

(51) 

C07D 403/06 (2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)
C07D 403/10
(2006.01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 409/12
(2006.01)
C07D 409/14
(2006.01)
A61P 3/00
(2006.01)

(31) 

62/028,962; 62/090,040; 62/161,650

(32) 

2014.07.25; 2014.12.10; 2015.05.14

(33) 

US

(43) 

2017.07.31

(86) 

PCT/US2015/042114

(87) 

WO 2016/015014 2016.01.28

(71) 

(73) СЕЛДЖИН ИНТЕРНЭШНЛ II САРЛ (CH)

(72) 

Боэм Маркус Ф., Мартинборо Эстер, Мурджани Маниша, Тамия Дзунко, Хуан Лимин, Йиджер Адам Р., Брахмачари Энугуртхи (US), Фаулер Томас, Новак Эндрю, Мегхани Премдзи, Нэггз Майкл (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1

(57) 1. Соединение, имеющее структуру формулы I-R/S (1-5, 7-12 или 16-21), или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где B представляет собой фенил или тиофенил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил или индолил;

C представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил, выбранный из

Увеличить масштаб

каждый R1 независимо представляет собой H или C1-4алкил;

R2 представляет собой -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-гетероциклил или -N(R1)-(CRaRb)m-гетероциклил, где каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;

каждый R3 и R4 независимо представляет собой H, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гете­роциклил, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 или -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8; или любые две группы R3 или R4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;

R5 представляет собой R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7 или -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -(CRaRb)m или (CRaRb)r могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-C(Ra)=C(Ra)-) или тройной связи (-C≡C-);

R6 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7;

каждый R7 независимо представляет собой R10; кольцевой фрагмент выбран из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или когда атом углерода несет две группы R7, такие две группы R7, взятые вместе, образуют оксо- или тиоксогруппу, или взятые вместе образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;

каждый R8 независимо представляет собой H, алкил, галогеналкил, арил, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 или -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1;

каждый R10 независимо представляет собой H, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 или -(CRaRb)mNR1S(O)2R8;

каждый R31 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, -NR41R42 или алкокси;

каждый R40 независимо представляет собой H, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и R1, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;

каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), арил или гетероарил, где любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R41 и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;

каждый Ra и Rb независимо представляет собой H, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (где любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40 или -(CHR40)m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb, взятые вместе с атомом(и) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или R1 и любой из Ra или Rb, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;

L2 независимо представляет собой от дальнего до ближнего конца структуры формулы I-R или I-S нуль, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- или -S(O2)-N(R1)-;

каждый L3 независимо представляет собой нуль, -O- или -N(R1)-;

каждый m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый n независимо равен 0, или 1, или 2;

p равен 0, 1, 2 или 3;

q равен 0, 1, 2 или 3;

каждый r независимо равен 2, 3 или 4;

каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4.

2. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

4. Соединение по п.1, где B представляет собой пиримидинил.

5. Соединение по п.1, где B представляет собой пиразолил.

6. Соединение по п.1, где B представляет собой пиридинил.

7. Соединение по п.1, где B представляет собой индолил.

8. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

Увеличить масштаб

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R1 представляет собой H.

10. Соединение по любому из пп.1-8, где R4 представляет собой H.

11. Соединение по любому из пп.1-8, где q равен 1.

12. Соединение по п.11, где R5 представляет собой C1-C12-алкил.

13. Соединение по любому из пп.1-8, где p равен 1.

14. Соединение по п.13, где R3 представляет собой C1-C12-алкил.

15. Соединение по п.14, где алкилом является прямой или разветвленный C1-C12-алкил.

16. Соединение по п.14, где алкилом является циклоалкил, содержащий 3-8 кольцевых атомов.

17. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

18. Соединение по п.17, где каждый алкил независимо представляет собой C1-C8-алкил с прямой или разветвленной цепью.

19. Соединение по п.17, где каждый алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

20. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mCOOR8.

21. Соединение по п.18, где m равен 2, R1 представляет собой водород, каждый из присутствующих Ra и Rb представляет собой водород и R8 представляет собой водород.

22. Соединение по п.20, где m равен 1, R1, Rb и R8 представляют собой водород и Ra является таким, как определено в п.1.

23. Соединение по п.20, где m равен 2, один из Ra представляет собой водород и другой из Ra является таким, как определено в п.1, каждый из присутствующих Rb представляет собой водород и R1 и R8 представляют собой водород.

24. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ra представляет собой C1-C12-алкил, необязательно замещенный R7.

25. Соединение по п.24, где другой Ra представляет собой прямой или разветвленный алкил, выбранный из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

26. Соединение по п.25, где другой Ra представляет собой метил.

27. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ra представляет собой циклоалкил, выбранный из изопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

28. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ra представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный R7, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный R7.

29. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ra представляет собой арил, необязательно замещенный R7, или аралкил, необязательно замещенный R7.

30. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ra представляет собой -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40,-(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-C(O)OR40 или -(CHR40)m-S-S-R40.

31. Соединение по п.20, где m равен 1, Rb представляет собой водород и R1 и Ra, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.

32. Соединение по п.20, где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород и R1 и Ra второй группы (CRaRb), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.

33. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -OH.

34. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -N(R1)-SO2-R8.

35. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -N(R1)(R42).

36. Соединение по п.35, где R41 и R42 независимо представляют собой R40, -(CHR40)n-C(O)OR40, -(CHR40)n-C(O)R40, -(CH2)nN(R1)(R7), арил, необязательно замещенный R7, или гетероарил, необязательно замещенный R7.

37. Соединение по п.35, где R41 представляет собой водород и R42 представляет собой алкил, необязательно замещенный R7.

38. Соединение по п.35, где R41 представляет собой водород и R42 представляет собой -(CHR40)nC(O)OR40, -(CHR40)nC(O)R40, (CH2)nN(R1)(R7), арил, необязательно замещенный R7, или гетероарил, необязательно замещенный R7.

39. Соединение по п.35, где R41 и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный R7.

40. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40).

41. Соединение по п.40, где m равен 1, Rb представляет собой водород и R1 и Ra, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.

42. Соединение по п.40, где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород и R1 и Ra второй группы (CRaRb), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.

43. Соединение по любому из пп.1-19, где R2 представляет собой -N(R1)(CRaRb)mN(R1)C(O)OR8, -N(R1)(CRaRb)mN(R1)(R7), -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)-гетероциклил или -(CRaRb)mN(R1)-гетероциклил.

44. Соединение по п.1, где данное соединение имеет структуру любого из соединений, выбранных из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или их фармацевтически приемлемого диастереомера, энантиомера, рацемата, соли, гидрата или сольвата.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-44 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

46. Способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация, потенцирование, модуляция или агонизм рецептора глюкагонподобного пептида 1 медицински показаны, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-44 указанному пациенту с частотой и продолжительностью времени, достаточных для обеспечения благоприятного эффекта на указанного пациента.

47. Способ по п.46, где патологическими состояниями являются диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения, расстройство метаболизма, неалкогольная жировая дистрофия печени или неалкогольный стеатогепатит.

48. Способ по п.46, где патологическим состоянием является диабет типа II.

49. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

50. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

51. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

52. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

53. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

54. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

55. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

56. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

57. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

58. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

59. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.

60. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.


наверх