Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032509 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201791137

(22) 

2015.11.25

(51) 

C07D 401/12 (2006.01)
A61K 31/4439
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
A61P 17/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

14195032.9

(32) 

2014.11.26

(33) 

EP

(43) 

2017.11.30

(86) 

PCT/EP2015/077596

(87) 

WO 2016/083433 2016.06.02

(71) 

(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Боте Ульрих, Зибенайхер Хольгер (DE), Шмидт Николь (US), Нуббемайер Райнхард, Бёмер Ульф, Гюнтер Юдит, Штойбер Хольгер, Ланге Мартин, Штегманн Кристиан, Зуттер Андреас, Рауш Александра, Фридрих Кристиан, Хауфф Петер (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(57) 1. Соединения общей формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой R1 представляет собой C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом, незамещенным или моно- или полигалогензамещенным C3-C6-циклоалкилом или группой R7SO2, R7SO или R8O, или группу, выбранную из:

Увеличить масштаб

где * означает место присоединения группы к остальной части молекулы;

R2 и R3 всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо C1-C6-алкил;

R4 представляет собой галоген, незамещенный или однократно или многократно, одинаково или по-разному замещенный C1-C6-алкил, где заместители выбраны из галогена и гидроксила;

R5 представляет собой водород, галоген или незамещенный или моно- или полигалогензамещенный C1-C6-алкил;

R7 представляет собой C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном, гидроксилом или C3-C6-циклоалкилом, или

R7 представляет собой C3-C6-циклоалкил;

R8 представляет собой C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном;

и их диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты или сольваты солей.

2. Соединения по п.1, где

R1 представляет собой C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному фтором, гидроксилом или группой R7SO2, R7SO или R8O;

R2 и R3 всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо C1-C3-алкил;

R4 представляет собой галоген или C1-C3-алкил, где C1-C3-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному галогеном или гидроксилом;

R5 представляет собой водород, фтор, хлор или C1-C3-алкил;

R7 представляет собой C1-C4-алкил, где C1-C4-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной гидроксилом или циклопропилом или замещена тремя атомами фтора;

R8 представляет собой незамещенную C1-C4-алкильную группу или трифторзамещенную C1-C4-алкильную группу.

3. Соединения по п.1 или 2, где R4 представляет собой дифторметил, трифторметил или метил.

4. Соединения по пп.1, 2 или 3, где R5 представляет собой водород или фтор.

5. Соединения по пп.1-3 или 4, где R2 и R3, оба, представляют собой либо водород, либо метил.

6. Соединения по п.2, где

R1 представляет собой C2-C6-алкил, где C2-C6-алкильная группа является незамещенной, или C2-C6-алкильная группа является моно-, ди- или трифторзамещенной, или C2-C6-алкильная группа является монозамещенной гидроксилом, R7SO2 или R8O, или

R1 представляет собой оксетанилзамещенную C1-C3-алкильную группу;

R2 и R3 всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо метил;

R4 представляет собой незамещенную или моно- или полигалогензамещенную C1-C3-алкильную группу или C1-C3-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, или C1-C3-алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой и тремя атомами фтора;

R5 представляет собой водород, фтор или C1-C3-алкил;

R7 представляет собой C1-C3-алкил;

R8 представляет собой C1-C4-алкил, где C1-C4-алкильная группа является незамещенной или моно-, ди- или трифторзамещенной.

7. Соединения по п.6, где

R1 представляет собой

C2-C5-алкильную группу, замещенную гидроксилом, или C1-C3-алкокси, или трифторметокси, или 2,2,2-трифторэтокси, или трифторметилом, или

метил-SO2-замещенную C2-C4-алкильную группу, или

оксетан-3-ил-замещенную C1-C2-алкильную группу;

R2 и R3 всегда имеют одинаковое значение и оба представляют собой либо водород, либо метил;

R4 представляет собой метил, этил, трифтор-C1-C3-алкил, дифтор-C1-C3-алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил;

R5 представляет собой водород, фтор или метил.

8. Соединения по п.7, где

R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил или 3-(метилсульфонил)пропил;

R2 и R3,оба, представляют собой метил или водород;

R4 представляет собой дифторметил, трифторметил или метил;

R5 представляет собой водород или фтор.

9. Соединения по п.8, где

R1 представляет собой 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(метилсульфонил)этил;

R2 и R3, оба, представляют собой метил;

R4 представляет собой дифторметил или трифторметил;

R5 представляет собой водород.

10. Соединения по п.8, где

R1 представляет собой 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(метилсульфонил)этил;

R2 и R3, оба, представляют собой метил;

R4 представляет собой метил;

R5 представляет собой фтор, где R5 находится в орто-положении к R4.

11. Соединения по пп.1-10, выбранные из следующих соединений:

1) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбок­самид;

2) N-[6-(гидроксиметил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;

3) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-кар­боксамид;

4) N-[6-(гидроксиметил)-2-(3-метоксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;

5) N-[2-(2-гидроксиэтил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбок­самид;

6) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-кар­боксамид;

7) N-[2-(2-гидроксиэтил)-6-(гидроксиметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;

8) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-кар­боксамид;

9) N-[6-(гидроксиметил)-2-(оксетан-3-илметил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбокса­мид;

10) N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(метилсульфонил)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи­ридин-2-карбоксамид;

11) N-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пи­ридин-2-карбоксамид;

12) N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи­ридин-2-карбоксамид;

13) 6-(дифторметил)-N-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;

14) 6-(дифторметил)-N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид;

15) 6-(дифторметил)-N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(3-гидроксипропил)-2Н-индазол-5-ил]пиридин-2-кар­боксамид;

16) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;

17) N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(трифторметокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи­ридин-2-карбоксамид;

18) N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме­тил)пиридин-2-карбоксамид;

19) 5-фтор-N-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид;

20) N-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-кар­боксамид;

21) 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-индазол-5-ил]пи­ридин-2-карбоксамид;

22) N-{2-[2-(1-гидроксициклопропил)этил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме­тил)пиридин-2-карбоксамид.

12. Соединение, которое представляет собой N-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

13. Соединение, которое представляет собой N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид.

14. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики IRAK4-связанных заболеваний.

15. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики неопластических нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, нарушений обмена веществ, печеночных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.

16. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики лимфомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, подагры, НАСГ, фиброза печени, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, спондилоартрита и ревматоидного артрита, эндометриоза и связанной с эндометриозом боли и других эндометриоз-ассоциированных симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия.

17. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения и/или профилактики боли, включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль, предпочтительно гипералгезии, аллодинии, боли при артритах (таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и спондилоартрит), предменструальной боли, эндометриоз-ассоциированной боли, послеоперационной боли, боли при интерстициальном цистите, CRPS (комплексный региональный болевой синдром), невралгии тройничного нерва, боли при простатите, боли, вызванной повреждениями спинного мозга, боли, вызванной воспалением, боли в пояснице, боли при раке, боли, связанной с химиотерапией, индуцированной лечением ВИЧ невропатии, боли, вызванной ожогом, и хронической боли.

18. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13, где соединение действует в качестве ингибитора ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (IRAK4), для изготовления лекарственного средства.

19. Применение по п.18, где лекарственное средство используют для лечения и/или профилактики неопластических нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, нарушений обмена веществ, нарушений печени, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.

20. Применение по пп.18 и 19 для лечения и/или профилактики лимфомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, подагры, НАСГ, фиброза печени, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, спондилоартрита и ревматоидного артрита, эндометриоза и связанной с эндометриозом боли и других эндометриоз-ассоциированных симптомов, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия.

21. Применение по пп.18 и 19 для лечения и/или профилактики боли, включая острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль, предпочтительно при гипералгезии, аллодинии, боли при артритах (таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и спондилоартрит), предменструальной боли, эндометриоз-ассоциированной боли, послеоперационной боли, боли при интерстициальном цистите, CRPS (комплексный региональный болевой синдром), невралгии тройничного нерва, боли при простатите, боли, вызванной повреждениями спинного мозга, боли, вызванной воспалением, боли в пояснице, боли при раке, боли, связанной с химиотерапией, индуцированной лечением ВИЧ невропатии, боли, вызванной ожогом, и хронической боли.

22. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, где соединение действует в качестве ингибитора ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (IRAK4), в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом.

23. Способ получения соединений общей формулы (III) из соединений общей формулы (II)

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифторметоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил или 3-(метилсульфонил)пропил;

R4 представляет собой дифторметил, трифторметил или метил;

R5 представляет собой водород или фтор;

путем взаимодействия соединения формулы (II) с соответствующим образом замещенными алкилгалогенидами или алкил 4-метилбензолсульфонатами в присутствии карбоната калия.

24. Соединения общей формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 3-метоксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, 3-трифтор­метоксипропил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-(метилсульфонил)этил, 3-(метилсульфонил)пропил или 2-(1-гидроксициклопропил)этил;

R4 представляет собой дифторметил, трифторметил или метил и

R5 представляет собой водород или фтор;

и их диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты или сольваты солей.

25. Соединения общей формулы (III), выбранные из

метил 5-{[(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2Н-индазол-6-карбоксилата и

метил 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата.


наверх