Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032504 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201690596

(22) 

2013.10.29

(51) 

A61K 9/20 (2006.01)
A61K 9/28
(2006.01)
A61K 9/24
(2006.01)
A61K 9/48
(2006.01)

(43) 

2016.08.31

(86) 

PCT/EP2013/072648

(87) 

WO 2015/062640 2015.05.07

(71) 

(73) ТИЛЛОТТС ФАРМА АГ (CH)

(72) 

Варум Фелипе Хосе Оливериа, Браво Гонсалес Роберто Карлос, Бузер Томас (CH), Басит Абдул Васех, Фрейр Ана Кристина (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) 1. Лекарственный препарат с отсроченным высвобождением для перорального введения для доставки лекарственного средства в кишечник субъекта, где препарат включает

ядро, включающее лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий ядро; и

внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой,

где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и

где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (i) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ii) неионного полимера, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания,

где высвобождение указанного лекарственного средства в кишечнике из указанного препарата ускоряется по сравнению с эквивалентным препаратом без изолирующего слоя.

2. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в ободочной кишке указанного субъекта.

3. Лекарственный препарат по п.1 или 2, где период отсрочки (Tlag) in vitro в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М HCl уменьшается по крайней мере на 10%, предпочтительно по крайней мере на 20%, более предпочтительно по крайней мере на 30% и наиболее предпочтительно по крайней мере на 40%.

4. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где период отсрочки (Tlag) in vitro в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М HCl уменьшается по крайней мере на 10 мин, предпочтительно по крайней мере на 20 мин, более предпочтительно по крайней мере на 30 мин и наиболее предпочтительно по крайней мере на 45 мин.

5. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в тонкой кишке указанного субъекта.

6. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в проксимальной части тонкой кишки указанного субъекта.

7. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой характе­ризуется величиной покрытия, составляющей от 1 до 5 мг полимера/ см2, предпочтительно от 2 до 4 мг полимера/см2, более предпочтительно от 2,5 до 3,5 мг полимера/см2 и наиболее предпочтительно составляющей 3 мг полимера/см2.

8. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой имеет толщину от 5 до 100 мкм, предпочтительно от 10 до 60 мкм и наиболее предпочтительно от 20 до 40 мкм.

9. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает по крайней мере один неионный полимер, выбираемый из группы, состоящей из метилцеллюлозы (МС); гидроксипропилцеллюлозы (НРС); гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона (PVP) и поливинилового спирта (PVA).

10. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает НРМС.

11. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает PVA.

12. Лекарственный препарат по п.10 или 11, где неионный полимер присутствует в изолирующем слое в качестве единственного пленкообразующего полимера.

13. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где ядро является кислым.

14. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство или другой компонент в ядре включает по крайней мере одну кислотную группу.

15. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственным средством является противовоспалительное средство.

16. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственным средством является 5-аминосалициловая кислота (5-ASA).

17. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является полимер поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной.

18. Лекарственный препарат по п.17, где по крайней мере 10%, предпочтительно по крайней мере 25%, более предпочтительно по крайней мере 50% и наиболее предпочтительно по крайней мере 90% карбоксильных групп полимера поликарбоновой кислоты находятся в форме карбоксилат-анионов.

19. Лекарственный препарат по п.17 или 18, где полимер поликарбоновой кислоты является полностью нейтрализованным.

20. Лекарственный препарат по любому из пп.17-19, где растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер во внешнем слое является тем же полимером поликарбоновой кислоты, что и растворимый пленкообразующий полимер внутреннего слоя, при этом растворимый пленкообразующий полимер внутреннего слоя характеризуется более высокой степенью нейтрализации, чем растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер внешнего слоя.

21. Лекарственный препарат по любому из пп.17-20, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является, по крайней мере, частично нейтрализованный сополимер (мет)акриловой кислоты и C1-4алкилового эфира (мет)акриловой кислоты.

22. Лекарственный препарат по любому из пп.17-21, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является полностью нейтрализованный сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира (мет)акриловой кислоты.

23. Лекарственный препарат по любому из пп.17-22, где внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

24. Лекарственный препарат по любому из пп.1-16, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является неионный полимер.

25. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где внутренний слой включает по крайней мере одно буферное вещество и по крайней мере одно основание.

26. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество выбирается из группы, состоящей из карбоновой кислоты, содержащей от 1 до 16 атомов углерода, соли щелочного металла, соли щелочноземельного металла, аммонийной соли и соли растворимого металла.

27. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферным веществом является фосфат.

28. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферным веществом является первичный кислый фосфорнокислый калий.

29. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 0,1 до 50 вес.%, в расчете на сухой вес растворимого полимера внутреннего слоя.

30. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 0,1 до 20 вес.%, в расчете на сухой вес, по крайней мере, частично нейтрализованной поликарбоновой кислоты внутреннего слоя.

31. Лекарственный препарат по любому из пп.1-29, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 10 до 30 вес.%, в расчете на сухой вес неионного полимера внутреннего слоя.

32. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основание выбирается из группы, состоящей из гидроксидов в форме оснований, бикарбонатов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, фосфатов щелочных металлов, цитратов щелочных металлов или физиологически переносимых аминов.

33. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основанием является гидроксид в форме основания.

34. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основанием является гидроксид натрия.

35. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер внешнего слоя представляет собой смесь по крайней мере двух различных полиметакрилатных полимеров, имеющих порог рН, равный 5 и выше.

36. Лекарственный препарат по п.35, где два различных полиметакрилатных полимера находятся в смеси в соотношении от 40:60 до 60:40 и предпочтительно 50:50.

37. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствует во внешнем слое в качестве единственного пленкообразующего полимера.

38. Лекарственный препарат по любому из пп.1-36, где растворимый рН-зависимый полиметакрилатный сополимер присутствует во внешнем слое в смеси с расщепляемым полисахаридом, который подвержен воздействию бактерий в ободочной кишке и выбран из группы, состоящей из крахмала, амилозы, амилопектина, хитозана, хондроитина, сульфата, циклодекстрина, декстрана, пуллулана, каррагенана, склероглюкана, хитина, курдулана и левана.

39. Лекарственный препарат по п.38, где расщепляемый полисахарид и растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем вплоть до 60:40.

40. Лекарственный препарат по п.38 или 39, где расщепляемый полисахарид и растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем от 25:75 до 35:65, предпочтительно 30:70.

41. Лекарственный препарат по п.38 или 39, где расщепляемый полисахарид и растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем от 40:60 до 60:40, предпочтительно 50:50.

42. Применение изолирующего слоя для ускорения высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат включает

ядро, включающее лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см2, содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и

внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой,

где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и

где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (i) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ii) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

43. Способ ускорения высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат включает

ядро, включающее лекарственное средство; и

внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой,

где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и

где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, где растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (i) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ii) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания,

при этом способ включает обеспечение изолирующего слоя между ядром и внешним покрытием, где изолирующий слой, покрывающий ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см2 и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.

44. Способ получения лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат обеспечивает ускоренное высвобождение лекарственного средства в кишечнике субъекта, который включает

обеспечение ядра, включающего лекарственное средство;

покрытие ядра изолирующим слоем для получения изолированного ядра, где изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см2 и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и

покрытие изолированного ядра внешним покрытием для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой,

где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и

где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (i) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ii) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

45. Применение изолирующего слоя для предотвращения замедления высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения после хранения указанного препарата, где препарат включает

ядро, включающее лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см2, содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и

внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой,

где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и

где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (i) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ii) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

46. Применение по п.45, где период отсрочки (Tlag) in vitro в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М HCl увеличивается после хранения не более чем на 5%.

47. Применение по п.45 или 46, где период отсрочки (Tlag) in vitro в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1М HCl увеличивается после хранения не более чем на 10 мин и предпочтительно не более чем на 5 мин.

48. Применение по любому из пп.45-47, где препарат хранится в закрытых контейнерах из полиэтилена высокой плотности (HDPE) в течение по крайней мере 1 месяца при 40°С/75% RH (относительной влажности).

49. Применение по любому из пп.45-47, где препарат хранится в закрытых контейнерах из HDPE в течение по крайней мере 3 месяцев при 25°С/60% RH.

50. Применение по любому из пп.45-49, где изолирующий слой включает гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).

51. Применение по любому из пп.45-50, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер в смеси с расщепляемым полисахаридом, подверженным воздействию бактерий ободочной кишки.


наверх