Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032487 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201692201

(22) 

2015.04.29

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)
A61P 31/12
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 17/00
(2006.01)

(31) 

61/987,314

(32) 

2014.05.01

(33) 

US

(43) 

2017.08.31

(86) 

PCT/US2015/028285

(87) 

WO 2015/168279 2015.11.05

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Кортес Алекс, Хоффман Тимоти, Ли Йонгкай, У Том Яо-Хсианг, Чжан Сяоюэ (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TOLL-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

Увеличить масштаб

в которой R1 означает -NHR6 или -NHCHR6R9;

R4 означает Н и R3 означает -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12 или -L2C(=O)OL3R12;

или R3 означает Н и R4 означает -L2C(=O)OR7, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -N(R11)2, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12 или -OL4C(=O)OL2R12;

L1 означает -(CH2)m-;

L2 означает -(CH2)m-;

L3 означает -(CH2)m-;

L4 означает -(CH2)m-;

L5 означает -(CH2)m-;

L6 означает - (CH2)mO(CH2)m-;

R6 означает -С46-алкил;

R7 означает -C1-C3-алкил;

R9 означает L1OH;

каждый R11 независимо выбран из Н или -C1-C3-алкила;

R12 означает:

a) -N(R11)2;

b) незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О;

c) 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, замещенный C1-C3-алкилом; или

d) незамещенный фенил; и

каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

2. Соединение по п.1, где соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia) или (Ib)

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6 или -NHCHR6R9;

R4 означает Н и R3 означает -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12 или -L2C(=O)OL3R12;

или R3 означает Н и R4 означает -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, L2C(=O)OR7 или -L2C(=O)OL4C(=O)R12;

L1 означает -СН2-;

L2 означает -СН2- или -СН2СН2-;

L3 означает -СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-;

L4 означает -СН2-,

L5 означает -СН2СН2-,

L6 означает -(CH2)2O(CH2)2-;

R6 означает -С4-алкил или -С5-алкил;

R7 означает метил, этил или пропил;

R9 означает L1OH;

каждый R11 независимо выбран из -C1-C3-алкила; и

R12 означает:

a) -N(R11)2;

b) незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

c) пиперазинил, замещенный C1-C3-алкилом; или

d) незамещенный фенил.

4. Соединение по п.3, в котором

R1 означает -NHR6;

R4 означает Н и R3 означает -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12 или -L2C(=O)OL3R12;

или R3 означает Н и R4 означает -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7 или -N(R11)2;

L1 означает -СН2-;

L2 означает -СН2- или -СН2СН2-;

L3 означает -СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-;

L4 означает -СН2-,

L5 означает -СН2СН2-,

L6 означает -(CH2)2O(CH2)2-;

R6 означает -С4-алкил или -С5-алкил;

R7 означает метил, этил или пропил;

R9 означает L1OH;

каждый R11 независимо выбран из -C1-C3-алкила; и

R12 означает:

a) -N(R11)2;

b) незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил;

c) пиперазинил, замещенный C1-C3-алкилом; или

d) незамещенный фенил.

5. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6;

R3 означает -L2C(=O)OL4C(=O)R12 и R4 означает Н;

или R3 означает Н и R4 означает -L2C(=O)OL4C(=O)R12;

R6 означает -С46-алкил;

L2 означает -(CH2)m-;

L4 означает -(CH2)m-;

R12 означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и

каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

6. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6;

R3 означает -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12 и R4 означает Н;

R6 означает -С46-алкил;

L2 означает -(СН2)m-;

L4 означает -(СН2)m-;

R12 означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и

каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

7. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6;

R3 означает -L2C(=O)OL4C(=O)R12 и R4 означает Н;

или R3 означает Н, и R4 означает -L2C(=O)OL4C(=O)R12;

R6 означает -С5-алкил;

L2 означает -СН2- или -СН2СН2-;

L4 означает -СН2- и

R12 означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.

8. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6;

R3 означает -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12 и R4 означает Н;

R6 означает -С5-алкил;

L2 означает -СН2- или -СН2СН2-;

L4 означает -СН2- и

R12 означает незамещенный пиперазинил или незамещенный морфолинил.

9. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6 или -NHCHR6R9;

R3 означает Н и R4 означает -L4R12; или

R3 означает -L4R12 и R4 означает Н;

L1 означает -(СН2)m-;

L4 означает -(CH2)m-;

R6 означает -С46-алкил;

R9 означает L1OH;

R12 означает незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и О; и

каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

10. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6 или -NHCHR6R9;

R3 означает Н и R4 означает -L4R12;

или R3 означает -L4R12 и R4 означает Н;

L1 означает -(СН2)-;

L4 означает -(СН2)-;

R6 означает -С4-алкил или -С5-алкил;

R9 означает L1OH и

R12 означает незамещенный пиперазинил.

11. Соединение по п.1, в котором

R1 означает -NHR6 или -NHCHR6R9;

R3 означает Н и R4 означает -N(R11)2;

L1 означает -(СН2)-;

R6 означает -С4-алкил или -С5-алкил;

R9 означает L1OH и

каждый R11 означает Н.

12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

2-(диметиламино)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоата;

2-(2-(диметиламино)этокси)этил-4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензоата;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

этил-3-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)про­паноата;

метил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)-2,2-дифторацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)пропаноата;

(S)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пирими­дин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)пропаноата;

(S)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пирими­дин-3-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата;

(S)-2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пирими­дин-3-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

(S)-2-морфолино-2-оксоэтил-3-(4-((2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-5Н-пирроло[3,2-d]пирими­дин-3-ил)метил)-3-метоксифенил)пропаноата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-(2Е)-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенил)проп-2-еноата;

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенил)пропаноата;

2-(бензилокси)-2-оксоэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(дипропилкарбамоил)метил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(диметиламино)-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-гидроксиэтил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метокси­фенил)ацетата;

4-(диметиламино)бутил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)ацетата;

2-(диметиламино)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

2-(пиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

2-(морфолин-4-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-2-(3-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-4-метоксифенокси)ацетата;

(S)-2-((2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)ами­но)гексан-1-ола;

5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;

5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;

(S)-2-((2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)ами­но)гексан-1-ола и

5-(5-амино-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина.

13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенокси)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(3-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетата;

2-морфолино-2-оксоэтил-2-(4-((2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил)ацетата и

2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил-3-(4-{[2-амино-4-(пентиламино)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил]метил}-3-метоксифенил)пропаноата.

14. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

(S)-2-((2-амино-5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола;

5-(2-метокси-4-(пиперазин-1-илметил)бензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;

5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина;

(S)-2-((2-амино-5-(2-метокси-5-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-ил)ами­но)гексан-1-ола и

5-(5-амино-2-метоксибензил)-N4-пентил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении toll-подобного рецептора 7 (TLR7), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью toll-подобного рецептора 7 (TLR7).

17. Применение по п.16, в котором заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

18. Применение по п.16, в котором заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

19. Применение по п.16, в котором заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

20. Способ лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью toll-подобного рецептора 7 (TLR7), где способ включает введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

21. Способ по п.20, в котором заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

22. Способ по п.20, в котором заболеванием или патологическим состоянием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

23. Способ по п.20, в котором заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.

24. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения заболевания, связанного с активностью toll-подобного рецептора 7 (TLR7), где заболеванием является инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание, аутоиммунное заболевание, клеточное пролиферативное заболевание или рак.

25. Применение по п.24, где заболеванием является астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, рак мочевого пузыря, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ, гепатит, гепатит С или волчанка.

26. Применение по п.24, где заболеванием или патологическим состоянием является гепатит В, гепатит С, колоректальный рак или печеночно-клеточная карцинома.


наверх