Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 06´2019

  

(11) 

032477 (13) B1       Разделы: A B C E F G H    

(21) 

201490654

(22) 

2012.09.26

(51) 

C07D 209/14 (2006.01)
C07D 409/12
(2006.01)
C07D 413/08
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)
C07D 401/08
(2006.01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 403/08
(2006.01)
C07D 403/10
(2006.01)
C07D 403/12
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 409/08
(2006.01)

(31) 

1116559.4; 61/626,410

(32) 

2011.09.26

(33) 

GB; US

(43) 

2014.11.28

(86) 

PCT/EP2012/069007

(87) 

WO 2013/045516 2013.04.04

(71) 

(73) КАТХОЛИЕКЕ УНИВЕРСИТЕИТ ЛЁВЕН (BE)

(72) 

Бардиот Дороти, Карленс Гунтер, Даллмеиер Кай, Каптеин Сьюзан, Макнаугтон Майкл, Марчанд Арнауд, Неитс Джохан, Сметс Вим, Коукни Мохамед (BE)

(74) 

Карпенко О.Ю., Угрюмов В.М. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ РЕПЛИКАЦИИ

(57) 1. Соединение формулы (А)

Увеличить масштаб

в котором

цикл А выбран из

Увеличить масштаб

где волнистая линия Увеличить масштаб обозначает точку присоединения к карбонилу основной формулы (А); где указанный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими Z1;

цикл В выбран из С620арила и гетероцикла, где указанный С620арил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя Z1a;

R1 выбран из С318циклоалкила, С620арила, гетероцикла; где указанный С318циклоалкил, С620арил, гетероцикл замещен одним, двумя или тремя Z1b;

R2 представляет собой водород;

каждый Z1, Z1a и Z1b независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OZ2, -O-C(=O)Z3, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, трифторметила, трифторметокси, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)-OZ2, циано, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, C16алкила, гетероС16алкила, С620арила, гетероцикла, С620арилалкила и гетероцикл-С16алкила;

где указанный C16алкил, гетероС16алкил, С620арил, гетероцикл, С620арилалкил и гетероцикл-С16алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, =O, галогена, трифторметила, -OCF3, -О-С(О)Ме, циано, нитро, -С(О)ОН, -С(О)ОС16алкила, -NH2, -NHCH3; -N(CH3)2, -NH-С(=O)O-С1-4алкила, морфолинила, -S(O)2C1-4алкила и -O-C16алкила;

каждый Z2 независимо выбран из C16алкила, гетероС16алкила, С620арила, гетероцикла, С620арилалкила и гетероцикл-С16алкила;

где указанные C16алкил, С620арил, гетероцикл, С620арилалкил и гетероцикл-С16алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C16алкила, гидроксила, =O, галогена, трифторметила, дифторметила, -O-C16алкила, -OCF3, -S(=О)2С1-4алкила, циано, нитро, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-4алкила, -NH2, -N(СН3)2, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила;

каждый Z3 независимо выбран из гидроксила, C16алкила, гетероС16алкила, С620арила, гетероцикла, С620арилалкила, гетероцикл-С16алкила;

где указанные C16алкил, С620арил, гетероцикл, С620арилалкил и гетероцикл-С16алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C16алкила, гидроксила, =O, галогена, трифторметила, -O-C16алкила, -OCF3, циано, нитро, -С(=О)ОН, -NH2 и -N(CH3)2;

каждый Z4 и Z5 независимо выбран из водорода, C16алкила, гетероС16алкила, С620арила, С37циклоалкила, гетероцикла, С620арилалкила и гетероцикл-C16алкила;

где указанные C16алкил, гетероС16алкил, С620арил, гетероцикл, С620арилалкил и гетероцикл-С16алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C16алкила, С26алкенила, гидроксила, =O, галогена, трифторметила, -O-C16алкила, -OCF3, циано, нитро или -NH2;

где Z4 и Z5 могут быть взяты вместе с образованием 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который необязательно замещен C16алкилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, -O-C16алкилом, -OCF3, циано, нитро, -С(=О)ОН или -NH2;

и его стереоизомеры или таутомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где термин "гетероцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему с 3-18 атомами, включая по меньшей мере один N, О, S или Р.

2. Соединение по п.1, в котором

цикл А выбран из

Увеличить масштаб

где волнистая линия Увеличить масштаб обозначает точку присоединения к карбонилу основной формулы (А); где указанный фрагмент необязательно замещен одним или двумя Z1;

цикл В выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где волнистая линия Увеличить масштаб обозначает точку присоединения к атому углерода основной формулы (А) и где изображенные циклы могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя Z1a;

R1 выбран из С318циклоалкила, С620арила, гетероцикла;

где указанный С318циклоалкил, С620арил и гетероцикл замещены одним, двумя или тремя Z1b;

R2 представляет собой водород;

каждый Z1, Z1a и Z1b независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OZ2, -O-C(=O)Z3, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, трифторметила, трифторметокси, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)-OZ2, циано, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, C1-6алкила, гетероС1-6алкила, С620арила, гетероцикла и гетероцикл-C1-6 алкила;

где указанный C1-6алкил, гетероС1-6алкил, С620арил, гетероцикл и гетероцикл-C1-6алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, =O, галогена, трифторметила, -OCF3, -О-С(О)Ме, циано, нитро, -С(О)ОН, -С(O)OC1-6алкила, -NH2, -NHCH3; -N(CH3)2, -NH-С(=O)O-С1-4алкила; -S(О)2С1-4алкила и -О-C1-6алкила;

каждый Z2 независимо выбран из C1-6алкила, С620арила, гетероцикла и гетероцикл-C1-6алкила;

где указанный C1-6алкил, С620арил, гетероцикл и гетероцикл-C1-6алкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, =O, галогена, трифторметила, дифторметила, -O-C1-6алкила, -OCF3, -S(=О)2С1-4алкила, циано, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-4алкила, -NH2, -N(CH3)2, пирроли­динила, пиперидинила и пиперазинила;

каждый Z3 независимо выбран из гидроксила, C1-6алкила, С620арила и гетероцикла;

где указанный C1-6алкил, С620арил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-6алкила и -N(CH3)2;

каждый Z4 и Z5 независимо выбран из водорода, C1-6алкила, С620арила, С318циклоалкила и гетероцикла.

3. Соединение по любому из пп.1-2, в котором

каждый Z1, Z1a и Z1b независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OZ2, -O-C(=O)Z3, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, трифторметила, трифторметокси, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)-OZ2, циано, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, C1-6алкила, гетероС1-6алкила, С620арила, гетероцикла и гетероцикл-C1-6ал­кила;

где указанные C1-6алкил, С620арил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя замес­тителями, выбранными из гидроксила, =O, -О-С(О)Ме, циано, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкила, -NH2, -NHCH3; -N(CH3)2, -NH-С(=O)O-С1-4алкила; -S(О)2С1-4алкила и -O-C1-6алкила;

каждый Z2 независимо выбран из C1-6алкила, С620арила и гетероцикл-C1-6алкила;

где указанные C1-6алкил и С620арил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, дифторметила, -О-C1-6алкила, -S(=О)2С1-4алкила, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-4алкила, -NH2, -N(CH3)2, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила;

каждый Z3 независимо выбран из гидроксила, C1-6алкила и гетероцикла;

где указанные C1-6алкил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-6алкила и -N(CH3)2;

каждый Z4 и Z5 независимо выбран из водорода, C1-6алкила и С318циклоалкила;

и его стереоизомеры или таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (А) по п.1, в котором

цикл А выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где указанный фрагмент замещен одним или двумя Z1;

цикл В выбран из

Увеличить масштаб

где волнистая линия Увеличить масштаб обозначает точку присоединения к атому углерода основной формулы (А) и где изображенные циклы замещены одним, двумя или тремя Z1a;

R1 представляет собой фрагмент, выбранный из

Увеличить масштаб

причем фрагмент замещен одним, двумя или тремя Z1b;

Z1b выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OZ2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, три­фторметила, трифторметокси, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, циано, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, C1-6алкила, С620арила и гетероцикла;

где указанный C1-6алкил, С620арил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя за­местителями, выбранными из гидроксила, =O, -О-С(О)Ме, циано, -С(О)ОН, -NHCH3; -N(CH3)2, -S(О)2C1-4ал­кила и -О-C1-6алкила;

R2 представляет собой водород;

каждый Z1 и Z1a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OZ2, -O-C(=O)Z3, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, трифторметила, трифторметокси, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)-OZ2, циано, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, C1-6алкила, гетероС1-6алкила, С620арила, гетероцикла и гетероцикл-C1-6алкила;

где указанный C1-6алкил, С620арил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя замес­тителями, выбранными из гидроксила, =O, -О-С(О)Ме, циано, -С(О)ОН, -С(O)OC1-6алкила, -NH2, -NHCH3; -N(CH3)2, -NH-С(=O)O-С1-4алкила, морфолинила, -S(O)2C1-4алкила и -O-C1-6алкила;

Z2 независимо выбран из C1-6алкила, С620арила и гетероцикл-C1-6алкила;

где указанный C1-6алкил и С620арил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, дифторметила, -О-C1-6 алкила, -S(=О)2С1-4алкила, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-4алкила, -NH2 и -N(CH3)2, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила;

Z3 независимо выбран из гидроксила, C1-6алкила и гетероцикла;

где указанный C1-6алкил и гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-6алкила и -N(CH3)2;

каждый Z4 и Z5 независимо выбран из водорода, C1-6алкила и С318циклоалкила.

5. Соединение по любому из пп.1-4, характеризующееся структурой формулы (I)

Увеличить масштаб

где независимо каждый Z1 и независимо каждый Z1b такие же, как определены в любом из пп.1-4;

цикл В выбран из С620арила и гетероарила; где указанный С620арил, гетероарил замещен галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкокси;

n выбран из 1, 2 и 3 и

m выбран из 1, 2 и 3.

6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором цикл А представляет собой

Увеличить масштаб

7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором цикл А выбран из

Увеличить масштаб

8. Соединение по любому из пп.1-7, где атом углерода, замещенный циклом В, находится в R-конфигурации.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где атом углерода, замещенный циклом В, находится в S-конфигурации.

10. Лекарственное средство для профилактики или лечения флавивирусной инфекции у животного, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.

11. Лекарственное средство по п.10, где указанное животное является млекопитающим.

12. Лекарственное средство по п.11, где указанное млекопитающее является человеком.

13. Лекарственное средство по п.10, где флавивирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом денге или вирусом желтой лихорадки.

14. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики флавивирусной инфекции.

15. Применение лекарственного средства по п.10 для лечения или профилактики флавивирусной инфекции.

16. Применение соединения по любому из пп.1-7 для профилактики или лечения флавивирусной инфекции.

17. Применение по любому из пп.15, 16, где флавивирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом денге или вирусом желтой лихорадки.

18. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики флавивирусной инфекции, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ получения соединения по любому из пп.1-7, включающий взаимодействие соединения формулы (X1) с амином R1R2NH в подходящем растворителе, причем цикл А, цикл В, R1 и R2 характеризуются значением по любому из пп.1-7 и LG представляет собой уходящую группу

Увеличить масштаб

где уходящая группа выбрана из атома галогена или сульфоната.

20. Способ по п.19, в котором уходящую группу выбирают из хлора, брома и йода.

21. Способ получения соединения по любому из пп.1-7, включающий взаимодействие имина формулы (Х2) с альдегидом формулы (Х3) в присутствии катализатора и подходящего растворителя с получением соединения формулы (А1), где цикл А, цикл В и R1 характеризуются значением по любому из пп.1-7, и при условии, что в цикле А формул (Х3) и (А1) атом углерода связан с карбонилом

Увеличить масштаб

22. Способ лечения или профилактики флавивирусной инфекции у людей путем введения эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.

23. Способ по п.22, в котором флавивирусная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную вирусом денге или вирусом желтой лихорадки.


наверх