Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032261 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201791845

(22) 

2016.03.18

(51) 

A61K 31/05 (2006.01)
C07C 37/07
(2006.01)
C07C 37/84
(2006.01)
C07C 39/225
(2006.01)
C12P 7/22
(2006.01)

(31) 

102015000009450

(32) 

2015.03.20

(33) 

IT

(43) 

2018.02.28

(86) 

PCT/IB2016/051528

(87) 

WO 2016/151447 2016.09.29

(71) 

(73) ГНОСИС С.п.А. (IT)

(72) 

Бьянки Давиде, Дали Симона, Миралья Никколо, Трентин Антонелла, Кольцани Федерика, Боллини Франческа, Понцоне Чезаре (IT)

(74) 

Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)

(54) 

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЫХ ФОРМ МЕНАХИНОЛОВ

(57) 1. Способ получения кристаллической формы менахинола формулы (II)

Увеличить масштаб

где n представляет собой 0 или целое число от 1 до 11,

включающий следующие стадии:

a) восстановление менахинона формулы (I)

Увеличить масштаб

где n является таким, как определено выше,

в двухфазной системе, состоящей из несмешивающегося с водой растворителя и водного раствора дитионита натрия;

б) удаление указанного растворителя путем выпаривания;

в) охлаждение и фильтрование водной фазы, полученной на стадии б), при температуре ниже 25°C, с получением кристаллической формы менахинола формулы (II).

2. Способ по п.1, где стадию a) осуществляют при температуре от 2 до 75°C, предпочтительно от 20 до 25°C.

3. Способ по п.1 или 2, где раствор дитионита натрия имеет pH от 3 до 8.

4. Способ по пп.1-3, дополнительно включающий промывку кристаллической формы, полученной на стадии в), раствором аскорбиновой кислоты с последующей сушкой кристаллов при температуре, не превышающей 40°C.

5. Способ по пп.1-4, где в соединении формулы (II) n равен 6.

6. Способ по пп.1-4, где в соединении формулы (II) n равен 3.

7. Способ получения твердой формы менахинола формулы (II),

где n представляет собой 0 или целое число от 1 до 11,

Увеличить масштаб

включающий ферментативное восстановление менахинона формулы (I)

где n является таким, как определено выше,

Увеличить масштаб

где ферментативное восстановление осуществляют с использованием микроорганизма рода Bacillus, Pseudomonas, Escherichia или Enterobacter.

8. Способ по п.7, где ферментативное восстановление осуществляют с использованием микроорганизма рода Bacillus, предпочтительно выбранного из Bacillus subtilis, Bacillus stearothermophilus, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus megaterium, Bacillus pumilus и Bacillus licheniformis.

9. Способ по п.7, где ферментативное восстановление осуществляют с использованием микроорганизма рода Pseudomonas, в частности Pseudomonas putida; или рода Escherichia, в частности Escherichia coli; или рода Enterobacter, в частности Enterobacter aerogenes.

10. Способ по пп.8 и 9, где суспензию указанного микроорганизма приводят в контакт с раствором менахинона формулы (I) в смешивающемся с водой растворителе.

11. Способ по пп.8-10, дополнительно включающий сублимационную сушку восстановительной смеси.

12. Способ по пп.8-10, где восстановительную смесь фильтруют и разбавляют в двухфазной смеси, содержащей воду и несмешивающийся с водой растворитель, с последующим удалением указанного растворителя путем выпаривания и путем охлаждения и фильтрации полученной таким образом водной фазы при температуре ниже 25°C, предпочтительно при температуре от 2 до 8°C, еще более предпочтительно от 2 до 4°C.


наверх