Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032255 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201691930

(22) 

2015.03.26

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61K 35/00
(2006.01)

(31) 

14161950.2

(32) 

2014.03.27

(33) 

EP

(43) 

2017.02.28

(86) 

PCT/EP2015/056498

(87) 

WO 2015/144799 2015.10.01

(71) 

(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)

(72) 

Мевеллек Лоранс Анна, Паскье Элизабет Тереза Жанна, Декамп Софи, Мерсе Гийом Жан Морис (FR), Вробловски Бертольд, Виалард Хорхе Эдуардо, Мерпул Ливен (BE), Жанти Матье Людовик (FR), Жуссом Тьерри Франсуа Ален Жан (CH)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

его таутомер или стереоизомерная форма,

где y1 представляет собой CR7a или N;

y2 представляет собой СН;

R7a представляет собой водород;

R7 представляет собой водород, -NH2, -CH2OH, галоген или циано; или

если у1 представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;

X представляет собой -CR1R1a-, -CH2-CHR1-;

R1 представляет собой водород или С1-6алкил;

R1a представляет собой водород;

R2a представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем -NR9aR9b;

R2b представляет собой водород или

R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2c-CH2- или =O;

R2c представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; R10aR10bN-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкил, замещенный одним R11; С1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-R14; или С1-6алкил, замещенный одним R14;

R4a представляет собой водород;

R4b представляет собой водород или

R4a и R4b, взяты вместе с образованием =O;

Y представляет собой -О- или -С(=O)-;

Z представляет собой -CHR6- или -СН2ºС-;

R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;

кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8;

каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4b):

Увеличить масштаб

каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;

каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-6алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;

R11 представляет собой циано; -NR10aR10b С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -S(=О)21-6алкил; С1-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NR10aR10b; -COOH или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;

R12 представляет собой -NR9aR9b, С1-6алкилокси или циано;

R13 представляет собой водород или С1-4алкил;

R14 представляет собой 4-5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;

x1 представляет собой CR5a или N;

x2 представляет собой CR5b;

х3 представляет собой CR5c или N;

каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; метила; галогена и С1-4алкилокси;

каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; С1-6алкилокси-С1-6алкила; С1-6алкилокси; C1-6алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;

R5b представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(CH3)3; С1-6алкил, замещенный одним R12; или С1-6алкил-О-карбонил-,

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

y1 представляет собой СН или N;

y2 представляет собой СН;

R7 представляет собой водород или -NH2;

X представляет собой СН2;

R2a представляет собой водород;

R2b представляет собой водород или

R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;

R3 представляет собой водород; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним R11; или С1-6алкил, замещенный одним R14;

R4a представляет собой водород;

R4b представляет собой водород или

R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;

Y представляет собой -O-;

Z представляет собой -CHR6-;

R6 представляет собой водород;

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8;

каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а);

R11 представляет собой С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=O)-NR10aR10b;

каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород или С1-4алкил;

R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;

x1 представляет собой CR5a или N;

x2 представляет собой CR5b;

х3 представляет собой CR5c;

каждый R15 представляет собой водород;

R5a представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;

R5b представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или C1-6алкил-О-карбонил-;

R5c представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где

y1 представляет собой СН;

y2 представляет собой СН;

R7 представляет собой водород;

X представляет собой СН2;

R2a представляет собой водород;

R2b представляет собой водород;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;

R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;

Y представляет собой -O-;

Z представляет собой -СН2-;

кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R8;

каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или F;

x1 представляет собой СН;

x2 представляет собой CR5b;

х3 представляет собой СН;

каждый R15 представляет собой водород;

R5b представляет собой изопропил или циклопропил.

4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8; при этом каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

5. Соединение по п.4, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8; при этом каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

6. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил замещены одним заместителем R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R8 взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).

7. Соединение по п.1, где x1 и х3 представляют собой СН; x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой изопропил.

8. Соединение по п.1, где y1 и у2 представляют собой СН.

9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их N-оксидов или фармацевтически приемлемых солей.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор Ros 1.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелолейкоза.

13. Применение соединения по п.12, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.

14. Применение соединения по п.12 или 13, где немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному.


наверх