Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032254 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201691862

(22) 

2007.11.19

(51) 

A61K 31/519 (2006.01)
A61K 31/53
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 37/08
(2006.01)
A61P 9/10
(2006.01)
A61P 37/06
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)
A61P 37/02
(2006.01)
A61P 13/12
(2006.01)

(31) 

60/860,840; 60/861,459; 60/957,236

(32) 

2006.11.22; 2006.11.29; 2007.08.22

(33) 

US

(43) 

2017.09.29

(62) 

200970501; 2007.11.19

(71) 

(73) ИНСАЙТ ХОЛДИНГС КОРПОРЕЙШН (US)

(72) 

Чжо Цзиньцун, Меткаф Брайан, Сюй Мэйчжун, Хэ Чуньхун, Чжан Колин, Цянь Дин-цюань, Бернс Дэвид М., Ли Юньлун, Яо Вэньцин (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ИМИДАЗОТРИАЗИНЫ И ИМИДАЗОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение, выбранное из следующих соединений:

6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиримидин;

6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;

6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин;

N-[2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-[(1S)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-[(1R)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;

N-(1S)-1-[(циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имида­зо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;

N-[(1S)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-

хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;

N-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пирими­дин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;

6-(1-{6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;

(3R)-1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}пирролидин-3-ол;

6-(1-{6-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;

3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3-оксазолидин-2-он;

2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;

6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопро­пил)хинолин;

N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]три­азин-2-ил]бензамид;

N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

N-{(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

2-фтор-N-{(1R)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

2-фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

2-хлор-N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

2-хлор-N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

2-(пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;

N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;

N-(3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-N'-этилмочевина;

N-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пири­мидин-6-ил]бензамид;

N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пирими­дин-6-ил]бензамид;

N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат;

N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил-N,N-диметилмочевина;

1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он;

3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он;

5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид;

5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид;

6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;

{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетонитрил;

6-{2-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин;

3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он;

N-[(1R)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

3-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пропаннитрил;

4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-илацетонитрил;

2-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид;

2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;

2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;

2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;

2-метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;

2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N-метилацетамид;

2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N,N-диметилацетамид;

N,N-диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид;

N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имида­зо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пири­мидин-6-ил]бензамид;

2-фтор-N-2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)ими­дазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;

2-фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;

метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат и

(1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающей введение указанной киназы в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Способ по п.3, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Ab1 или Jak.

5. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met, Ron, PDGFR бета, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Ab1, Jak1, Jak2 или Jak3 киназу.

6. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met.

7. Способ ингибирования сигнального пути киназы HGF/c-Met в клетке, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

9. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути HGF/c-MET, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.

13. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.

15. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.


наверх