Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032250 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201600477

(22) 

2014.12.16

(51) 

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)
C07D 491/107
(2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)
A61K 31/5377
(2006.01)
A61K 31/541
(2006.01)
A61P 7/00
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
A61P 17/02
(2006.01)

(31) 

13198385.0; 14192877.0

(32) 

2013.12.19; 2014.11.12

(33) 

EP

(43) 

2016.11.30

(86) 

PCT/EP2014/077862

(87) 

WO 2015/091414 2015.06.25

(71) 

(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Беккер-Пельштер Эва Мария, Бухграбер Филипп, Бухмюллер Аня, Энгель Карен, Гайсс Фолькер, Гёллер Андреас, Химмель Херберт, Каст Раймунд, Кнорр Андреас, Ланг Дитер, Редлих Горден, Шмек Карстен, Тинель Ханна, Вундер Франк (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНИЛТЕТРАГИДРОХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬФА-2C-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой

R1 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C5-циклоалкил,

где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С14-алкокси и гало-С14-алкокси, и

R2 представляет собой водород или С14-алкил, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина,

где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С14-алкил, С14-алкокси, С14-алкокси-С14-алкил, галоген и гидрокси-C1-C6-алкил, или

где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана,

где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,

R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и

R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

R1 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C5-циклоалкил,

где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С14-алкокси, и

R2 представляет собой водород или С14-алкил, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина,

где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С14-алкил, С14-алкокси и галоген, или

где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана,

где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,

R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и

R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

R1 представляет собой С26-алкил,

где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и

R2 представляет собой водород, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,

где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, С13-алкил, метокси и метоксиметил, или

где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан,

где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,

R3 представляет собой водород и

R4 представляет собой водород, фтор или метокси, или

R3 представляет собой водород, фтор или метокси и

R4 представляет собой водород,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой R1 представляет собой C24-алкил,

где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и

R2 представляет собой водород, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,

где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифторметил, метокси и метоксиметил, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,

где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,

R3 представляет собой водород, фтор или метокси и

R4 представляет собой водород, или

R3 представляет собой водород и

R4 представляет собой водород, фтор или метокси,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой

R1 представляет собой C24-алкил,

где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и

R2 представляет собой водород, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,

где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,

где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,

R3 представляет собой водород и

R4 представляет собой водород,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,

где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,

R3 представляет собой водород и

R4 представляет собой водород,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, включающий следующие стадии:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где [А] соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

подвергают реакции с соединением формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,

в присутствии восстановителя, получая соединение формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,

[В] соединение формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,

подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединение формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,

[С] соединение формулы (VI)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой галоген или сульфонилметан и R5 представляет собой С14-алкил, подвергают реакции в присутствии основания с соединением формулы (VII)

Увеличить масштаб

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,

получая соединение формулы (VIII)

Увеличить масштаб

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, и R5 имеет значения, как определено выше,

[D] соединение формулы (IX)

Увеличить масштаб

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,

подвергают реакции с соединением формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,

в присутствии дегидратирующего средства, получая соединение формулы (I).

8. Соединение формулы (VIII) или (IX)

Увеличить масштаб

в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,

где азетидин имеет два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и

R5 представляет собой С14-алкил,

и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве антагонистов адренорецептора α.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

11. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

12. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, органические нитраты и доноры NO, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, противовоспалительные средства.

13. Лекарственное средство по п.11 или 12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или лекарственного средства по любому из пп.11-13.


наверх