Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032196 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201690708

(22) 

2014.10.03

(51) 

A61K 31/415 (2006.01)
A61K 31/495
(2006.01)
C07D 471/14
(2006.01)

(31) 

61/886,552; 62/032,446

(32) 

2013.10.03; 2014.08.01

(33) 

US

(43) 

2016.12.30

(86) 

PCT/US2014/059197

(87) 

WO 2015/051341 2015.04.09

(71) 

(73) КУРА ОНКОЛОДЖИ, ИНК. (US)

(72) 

Ли Ляньшэн, Ву Тао, Фэн Цзюнь, Жэнь Пинда, Лю И (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ ERK И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы II-E

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль;

где R1 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, -C1-10алкил-(3-6-членный гетероциклил), -(3-6-членный гетероциклил)-C1-10алкил, -(3-6-членный гетероциклил)-С6-10арил или -(3-6-членный гетероциклил)-C1-10гетарил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими независимыми R10 или R11 заместителями;

R21 представляет собой -L-C1-10гетероалкил, -L-С6-10арил, -L-C1-10гетарил, -L-C3-10циклоалкил или -L-C1-10ге­тероциклил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими независимыми R12 заместителями;

L представляет собой связь;

R72 представляет собой водород;

R10 представляет собой -C1-10алкил, -С2-10алкенил, -С2-10алкинил, -C1-10гетероалкил, -С6-10арил, -C1-10ге­тарил, -С3-10циклоалкил или -C1-10гетероциклил, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими независимыми R11 заместителями;

R11 и R12 независимо представляют собой водород, галоген, -C1-10алкил, -С2-10алкенил, -С2-10алкинил, -C1-10ге­тероалкил, -С6-10арил, -C1-10гетарил, -С3-10циклоалкил, -C1-10гетероциклил, -ОН, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -SO2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, NR31C(=NR32)NR32R33, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -ОС(=O)OR33, -ОС(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)SR31, -P(O)OR31OR32 или SC(=O)NR31NR32; и

каждый из R31, R32 и R33 независимо представляет собой водород, галоген, -C1-10алкил, -С2-10алкенил, -С2-10ал­кинил, -C1-10гетероалкил, -С6-10арил, -C1-10гетарил, -С3-10циклоалкил или -C1-10гетероциклил, или R31 вместе с R32 образуют гетероциклическое кольцо;

где каждый гетероалкил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N, P, Si и S;

каждый гетарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;

каждый гетероциклил содержит один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

2. Соединение по п.1, где R21 представляет собой -L-C1-10гетарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими независимыми R12 заместителями; и где L представляет собой связь.

3. Соединение по п.2, где C1-10гетарил из R21 включает один или несколько атомов азота.

4. Соединение по п.3, где C1-10гетарил из R21 выбран из группы, состоящей из пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила.

5. Соединение по п.4, где C1-10гетарил из R21 является незамещенным.

6. Соединение по п.4, где C1-10гетарил из R21 замещен одним, двумя или тремя независимыми R12 заместителями.

7. Соединение по любому из пп.2-4 или 6, где каждый R12 заместитель независимо выбран из группы, состоящей из -C1-10алкила, -С2-10алкенила, -С2-10алкинила, -C1-10гетероалкила, -С6-10арила, -C1-10гетарила, -С3-10циклоалкила, -C1-10гетероциклила, -ОН, -CF3, -OCF3, -OR31; где каждый R31 независимо представляет собой водород или -C1-10алкил.

8. Соединение по п.7, где каждый R12 заместитель независимо выбран из группы, состоящей из -Me, -Et, -i-Pr, -n-Pr, ОН, -ОМе, -OEt и -OPr.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R1 представляет собой

Увеличить масштаб

каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими независимыми R10 или R11 заместителями.

10. Способ ингибирования активности протеинкиназы, присутствующей в клетке, включающий контактирование указанной клетки с эффективным количеством соединения по любому из предшествующих пунктов.

11. Способ по п.10, где протеинкиназа представляет собой ERK.

12. Способ по п.10, где соединение ингибирует ERK при IC50 значении меньше чем около 1000 нМ.

13. Способ по п.10, где соединение ингибирует ERK при IC50 значении меньше чем около 100 нМ.

14. Способ по п.10, где соединение ингибирует ERK при IC50 значении меньше чем около 10 нМ.

15. Способ по п.10, где стадия контактирования имеет место in vitro.

16. Способ по п.10, где стадия контактирования имеет место in vivo.

17. Способ уменьшения тяжести расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, где расстройство выбрано из группы, состоящей из рака, поражения костей, воспалительного заболевания, иммунного заболевания, заболевания нервной системы, метаболического заболевания, респираторного заболевания и сердечного заболевания.

18. Способ по п.17, где расстройство представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака щитовидной железы, семином, меланомы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака почки, миелодиспластического синдрома (MDS), острого миелогенного лейкоза (AML) и колоректального рака.

19. Способ по п.18, где рак представляет собой меланому или колоректальный рак.

20. Способ по п.17, где расстройство опосредовано ERK1 и/или ERK2.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать ERK, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, где соединение присутствует в терапевтически эффективном количестве.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанная композиция сформулирована в виде лекарственной формы для перорального введения.

24. Фармацевтическая композиция по п.21, где указанная композиция сформулирована в виде таблетки или капсулы.

25. Соединение по п.1, выбранное из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб


наверх