Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032153 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201591402

(22) 

2014.01.29

(51) 

C07D 487/10 (2006.01)
A61K 31/40
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31) 

61/757,920

(32) 

2013.01.29

(33) 

US

(43) 

2015.12.30

(86) 

PCT/US2014/013621

(87) 

WO 2014/120784 2014.08.07

(71) 

(73) АПТИНИКС ИНК. (US)

(72) 

Лоу Джон А. III, Кхан М. Амин (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СПИРОЛАКТАМНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, представленное формулой I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или N-оксид, где

Rb выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, циано или C1-C6алкила;

R1 представляет собой Н или C1-C6алкил;

R2 представляет собой Н или C1-C6алкил;

R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила и азотзащитной группы;

где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренметилоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, п-толуолсульфонила, -C(O)OR31 и -C(O)R32;

R31 выбирают из группы, состоящей из С16алкила, С16галогеналкила, С26алкенила, С26алкинила, С310циклоалкила или -СН2310циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 независимо выбранными С13алкилами, и где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С13алкила, С13галогеналкила, С13алкокси, С13галогеналкокси, нитро, галогена, SO2Me, циано и -ОС(О)СН3; и

R32 выбирают из группы, состоящей из Н, С16алкила, С16галогеналкила, фенила и пиридила, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С13алкила, С13галогеналкила, С13алкокси, C13галогеналкокси, нитро, галогена, SO2Me, циано и -ОС(О)СН3;

R4 представляет собой Н или C1-C6алкил;

R5 представляет собой X или -C1-C6алкилен-Х, где X выбран из группы, состоящей из:

(i) гетероарила, содержащего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(C1-C3алкила), О и S; и

(ii) гетероциклила, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(С13алкила), О и S; при этом R5 необязательно замещен группой Увеличить масштаб

R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, циано, -О-С(О)-С16алкила, C16алкила и С16алкокси.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R3 представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R3 представляет собой азотзащитную группу.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R3 имеет формулу -С(О)OR31.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R31 представляет собой С16алкил.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R31 представляет собой трет-бутил.

9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R3 имеет формулу -C(O)R32.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R32 представляет собой С16алкил.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R32 представляет собой -СН3 или изопропил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R5 представляет собой X.

13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что X представляет собой гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(С13алкила), О и S.

14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что X выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридила и пиримидинила.

15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R5 замещен группой -CH(R4)(R6).

16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что R4 представляет собой С16алкил.

17. Соединение по п.15 или 16, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.

18. Соединение по любому из пп.15-17, отличающееся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из гидроксила, -О-С(О)-С16алкила и С16алкокси.

19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что R6 представляет собой гидроксил.

20. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R5 представляет собой -С16алкилен-Х.

21. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R5 представляет собой -C12алкилен-Х.

22. Соединение по п.20 или 21, отличающееся тем, что R5 замещен группой -CH(R4)(R6).

23. Соединение по любому из пп.20-22, отличающееся тем, что R5 замещен в алкиленовой части группой -CH(R4)(R6).

24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R5 имеет формулу -CH(CHR4R6)-X.

25. Соединение по любому из пп.22-24, отличающееся тем, что R4 представляет собой C1-C6алкил.

26. Соединение по любому из пп.22-25, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.

27. Соединение по любому из пп.22-26, отличающееся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из гидроксила, -О-С(О)-С16алкила и С16алкокси.

28. Соединение по любому из пп.22-27, отличающееся тем, что R6 представляет собой гидроксил.

29. Соединение по любому из пп.20-28, отличающееся тем, что X представляет собой гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(С13алкила), О и S.

30. Соединение по любому из пп.20-28, отличающееся тем, что X выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридила и пиримидинила.

31. Соединение по любому из пп.1-30, отличающееся тем, что Rb представляет собой Н.

32. Соединение по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что R5 представляет собой X, и при этом X представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, пиридина, пиримидина, изооксазолидина, имидазолидина, оксазолидина, тиазолидина и изотиазолидина.

33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что R5 представляет собой Увеличить масштаб или Увеличить масштаб

34. Соединение по любому из пп.32 и 33, отличающееся тем, что R5 представляет собой X, и при этом X необязательно замещен группой Увеличить масштаб

35. Соединение по п.1, выбранное из следующих:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или N-оксид.

36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или N-оксид.

37. Соединение по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или N-оксид.

38. Соединение по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или N-оксид.

39. Соединение по п.1, представляющее собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или N-оксид.

40. Соединение, представленное формулой II

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или N-оксид, где

R3 выбран из группы, состоящей из Н, С16алкила и азотзащитной группы; и

где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренметилоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, п толуолсульфонила, -C(O)OR31 и -C(O)R32;

R31 выбирают из группы, состоящей из С16алкила, С16галогеналкила, С26алкенила, С26алкинила, С310циклоалкила или -СН2310циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 независимо выбранными С13алкилами, и где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из C13алкила, C1-C3галогеналкила, С13алкокси, С13галогеналкокси, нитро, галогена, SO2Me, циано и -ОС(О)СН3; и

R32 выбирают из группы, состоящей из Н, С16алкила, С16галогеналкила, фенила и пиридила, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С13алкила, С13галогеналкила, С13алкокси, C13галогеналкокси, нитро, галогена, SO2Me, циано и -ОС(О)СН3;

R7 представляет собой 4-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, необязательно замещенное у свободного атома углерода заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, гидроксила, циано и фенила.

41. Соединение по любому из пп.32-34, отличающееся тем, что X представляет собой

Увеличить масштаб

42. Соединение по любому из пп.32-34, отличающееся тем, что R6 представляет собой гидроксил.

43. Соединение по любому из пп.32-34 и 41 и 42, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой

Увеличить масштаб

44. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.1-43 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

45. Фармацевтическая композиция по п.44, пригодная для перорального введения.

46. Фармацевтическая композиция по п.44, пригодная для внутривенного введения.

47. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-43 для получения лекарственного средства для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.


наверх