Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032138 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201791353

(22) 

2015.12.15

(51) 

C07D 413/06 (2006.01)
A61K 31/42
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 261/08
(2006.01)

(31) 

62/092,402

(32) 

2014.12.16

(33) 

US

(43) 

2017.10.31

(86) 

PCT/IB2015/059631

(87) 

WO 2016/097995 2016.06.23

(71) 

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72) 

Фу Цзипин, Цзинь Сяньмин, Карур Субраманиан, Лапуант Гийом, Мадера Анн Мари, Суини Закари Кевин (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой -NH- и R1 представляет собой -СН(ОН)-Y или X представляет собой -СН2- и R1 представляет собой -СН(ОН)-Y или -SO2R2, где R2 представляет собой C1-C3алкил;

R3 представляет собой Н;

Y выбирают из 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, фенила и C1-3алкила, и каждый Y необязательно замещен от одного до трех R4;

каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-3алкила и С3-6циклоалкила, где C1-3алкил и С3-6циклоалкил, каждый, необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, CN и -ОН;

L представляет собой -СºС- или -CR5=CR5-;

R5 в каждом случае независимо выбирают из H, галогена и метила;

Z выбирают из C1-6алкила, С36циклоалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, CN и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, CN и C1-3ал­кокси; или, если L представляет собой -CR5=CR5-, Z, взятый вместе с одной из групп R5 и любыми атомами, соединяющими Z с группой R5, могут образовывать 3-7-членную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4ал­кокси, С1-4галоалкокси, CN и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, CN и C1-3алкокси.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -CH(OH)-Y.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -SO2R2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой -СН2-.

5. Соединение по любому из пп.1, 2, где X представляет собой -NH-.

6. Соединение по пп.2, 4 или 5, где Y представляет собой изоксазол, необязательно замещенный одним или двумя R4.

7. Соединение по п.6, где Y представляет собой

Увеличить масштаб

8. Соединение по любому из пп.1-7, где Z представляет собой фенил, замещенный вплоть до трех групп, выбранных из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, CN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, CN и C1-3алкокси.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где Z представляет собой С14алкил или С36циклоалкил и Z необязательно замещен вплоть до трех группами, выбранными из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, CN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, CN и C1-3алкокси.

10. Соединение по любому из представленных выше пунктов, где L представляет собой -СºС-.

11. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (II)

Увеличить масштаб

12. Соединение по любому из представленных выше пунктов, где соединение имеет формулу (III)

Увеличить масштаб

13. Соединение по п.1, которое выбрано из

(R)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(проп-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)бутанамида;

(R)-4-(5-(бут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-N-гидрокси-2-метил-4-(5-(3-метилбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)бутанамида;

(R)-N-гидрокси-2-метил-4-(5-((1-метилциклопропил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)бутана­мида;

(R)-4-(5-(5-фторбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-(5-фторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-(5,5-дифторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-((3,3-дифторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутана­мида;

(R)-4-(5-((3-фторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(5-гидрокси-5-метилгекс-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бута­намида;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бу­танамида;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсуль­фонил)бутанамида;

N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутана­мида;

N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутана­мида;

N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидрокси-1-метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамида;

N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)бутанамида;

N-гидрокси-4-(5-((4-((R)-2-гидроксипропил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бу­танамида;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((S)-2-гидрокси-1-метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метил­сульфонил)бутанамида;

(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамида;

(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамида;

(2S,3R)-2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-N,3-дигидрокси-2-метил-3-(5-метилизо­ксазол-3-ил)пропанамида;

(2S,3R)-2-(((5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-N,3-дигидрокси-2-метил-3-(5-метилизо­ксазол-3-ил)пропанамида;

(2S,3R)-N,3-дигидрокси-2-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-2-(((5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)ами­но)пропанамида;

N,3-дигидрокси-3-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(((5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)ме­тил)амино)пропанамида;

(2S,3R)-N,3-дигидрокси-2-(((5-(6-метоксигекс-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-2-метил-3-(5-метил­изоксазол-3-ил)пропанамида;

2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)-N,3-дигид­рокси-2-метилпропанамида;

(R,Е)-4-(5-(бут-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R,Е)-4-(5-(2-циклопропилвинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R,Е)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R,Z)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;

(R,Z)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бу­танамида;

(R,Е)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутана­мида;

(R,Z)-4-(5-(2-циклопропил-2-фторвинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бута­намида и

(R)-4-(5-(циклогекс-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (R)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-12, антибактериальное эффективное количество второго терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из ампициллина, пиперациллина, пенициллина G, тикарциллина, имипенема, меропенема, азитромицина, эритромицина, азтреонама, цефепима, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, ципрофлоксацина, левофлоксацина, клиндамицина, доксициклина, гентамицина, амикацина, тобрамицина, тетрациклина, тигециклина, рифампицина, ванкомицина и полимиксина, и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, антибактериально эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у субъекта, где бактериальную инфекцию выбирают из семейств Pseudomonadales и Enterobacteriaceae, которые выбирают из группы, состоящей из Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Burkholderia, Serratia, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Providencia, Morganella, Cedecea, Yersina и виды Edwardsiella и Escherichia coli.

19. Применение соединения по п.16, где соединение формулы (I) используют в комбинации с иммуномодулятором.

20. Способ ингибирования фермента деацетилазы в грамотрицательной бактерии, включающий контактирование грамотрицательной бактерии с соединением по любому из пп.1-14.


наверх