Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032137 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201790951

(22) 

2015.10.30

(51) 

C07D 403/06 (2006.01)
A61K 31/4196
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
A61P 13/00
(2006.01)

(31) 

14191491.1

(32) 

2014.11.03

(33) 

EP

(43) 

2017.09.29

(86) 

PCT/EP2015/075200

(87) 

WO 2016/071212 2016.05.12

(71) 

(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Шмек Карстен, Гериш Михаель, Грибенов Нильс, Колькхоф Петер, Кёллинг Флориан, Энгелен Анна, Кретшмер Аксель, Ланг Дитер, Люстиг Клеменс, Мондритцки Томас, Поок Элизабет, Бек Хартмут, Зюссмайер Франк, Фольмер Зонья, Вазнер Пьер (DE)

(74) 

Юрчак Л.С. (KZ)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИАЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО ФЕНИЛТРИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1 является водородом или метилом и

R2A и R2B выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, этила, метокси, дифторметокси и трифторметокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) согласно п.1,

где R1 является водородом или метилом и

R2A и R2B выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси, где по меньшей мере один из R2A и R2B не является водородом,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы (I) согласно п.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(3-хлорфенил)-5-(гидроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-{[1-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-{[5-(гидроксиметил)-1-(2-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

2-({1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

2-{[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1);

2-{[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2);

2-({1-(2-хлор-5-фторфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

2-{[1-(2-хлор-5-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 1);

2-{[1-(2-хлор-5-фторфенил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (диастереомер 2);

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; а также

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он

или их фармацевтически приемлемой соли.

4. Соединение формулы (I) согласно пп.1, 2 или 3, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-фторфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он;

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1RS)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он; а также

5-(4-хлорфенил)-2-({1-(2-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он

или их фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ получения соединения формулы (I), как определено в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

сначала вступает в реакцию с гидразином, образуя гидразид формулы (III)

Увеличить масштаб

затем конденсируется с амидином формулы (IV)

Увеличить масштаб

или его солью,

где R1 имеет значение, указанное в пп.1-4 формулы,

при наличии основания для получения 1,2,4-триазол производной формулы (V)

Увеличить масштаб

и/или ее таутомера,

где R1 имеет значение, указанное в пп.1-4 формулы,

и в дальнейшем соединяется с фенилбороновой кислотой формулы (VI)

Увеличить масштаб

где R2A и R2B имеют значения, указанные в пп.1-4 формулы изобретения,

в присутствии медного катализатора и аминового основания для получения целевого соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1, R2A и R2B имеют значения, указанные в пп.1-4 формулы изобретения,

и при необходимости с последующим преобразованием соединений формулы (I) в их соответствующие фармацевтически приемлемые соли путем обработки соответствующими растворителями и/или кислотами или основаниями.

6. Двойные антагонисты рецепторов V1a и V2 вазопрессина, представляющие собой соединение формулы (I) согласно одному из пп.1-4.

7. Двойные антагонисты рецепторов V1a и V2 вазопрессина, представляющие собой соединение формулы (I) согласно любому из пп.1-4, для применения в способе лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).

8. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-4, с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).

9. Лекарственный препарат, имеющий свойства двойного антагониста рецепторов V1a и V2 вазопрессина, который включает эффективное количество соединения, по любому из пп.1-4, а также один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

10. Лекарственный препарат, имеющий свойства двойного антагониста рецепторов V1a и V2 вазопрессина, как определено в п.9, для лечения и/или предупреждения острой и хронической сердечной недостаточности, кардиоренального синдрома, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцитов, отека и синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ).

11. 5-(4-Хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он, соединение, имеющее следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, которое представляет собой 5-(4-хлорфенил)-2-({1-(3-хлорфенил)-5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}метил)-4-[(2S)-3,3,3-трифторо-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он, имеющий следующую формулу:

Увеличить масштаб


наверх