Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032124 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201690549

(22) 

2014.09.05

(51) 

A61K 31/085 (2006.01)

(31) 

61/875,674; 61/978,421

(32) 

2013.09.09; 2014.04.11

(33) 

US

(43) 

2016.11.30

(86) 

PCT/US2014/054375

(87) 

WO 2015/035223 2015.03.12

(71) 

(73) ПЕЛОТОН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

(72) 

Диксон Дэррил Дэвид, Грина Джонас, Джоуси Джон А., Рицци Джеймс П., Шлахтер Стефен Т., Уоллэйс Эли М., Ван Бинь, Вень Пол, Сюй Жуй, Ян Ханьбяо (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

АРИЛЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение, представленное формулой I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой С610арил или С518гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С14алкила, С14алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S;

R2 представляет собой карбоксальдегид, карбоновую кислоту, циано, галоген, сульфонил или C110алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, циано, C110алкил, С210алкенил, С210алкинил, C110алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту или оксим; или

R2, R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода, где указанный карбоцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, C110алкила, С210алкенила, С210алкинила, C110гетероалкила, C110алкиламино, C110алкокси, амино, оксо и оксима, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;

R4 представляет собой циано, C110фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;

R5 представляет собой водород, галоген или C110алкил;

при условии, что если R3 представляет собой водород, то R4 представляет собой -S(=O)2Ra или
-S(=O)(=NRb)Rc, где Ra представляет собой C110фторалкил, Rb представляет собой водород, циано или C110алкил и Rc представляет собой C110алкил; и

R1 выбран из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

где X представляет собой N или CR7;

R6 представляет собой циано, галоген, C110алкил или C110алкокси;

R7 представляет собой водород, циано, галоген, C110алкил или C110алкокси; и

где Увеличить масштаб необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, C110алкила и C110алкокси.

2. Соединение по п.1, где R2, R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода, где упомянутый карбоцикл замещен фтором, хлором, гидрокси, C110алкилом или C110гетероалкилом, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из O, N, S и Р.

3. Соединение по п.1, представленное формулой III

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 1, 2, 3 или 4;

R8 представляет собой водород, гидрокси, C110алкиламино, C110алкокси или амино;

R9 представляет собой водород, C110алкил, С210алкенил или С210алкинил, или R8 и R9 формируют в комбинации оксо или оксим; и

каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, гидрокси и C110алкила; или два R10 и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют С310циклоалкил или С318гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S.

4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С14алкила, С14алкокси и циано.

5. Соединение по п.3, где R8 представляет собой гидрокси или амино.

6. Соединение по п.3, где R9 представляет собой водород.

7. Соединение по п.3, где R10 представляет собой фтор и n равно 1, 2 или 3.

8. Соединение по п.3, где

R4 представляет собой циано, С14фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;

R5 представляет собой водород;

R8 представляет собой гидрокси или амино и

R9 представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, представленное формулами IVa, IVb, IVc или IVd

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R4 представляет собой циано, C110фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; и

R8 представляет собой гидрокси, C110алкиламино, C110алкокси или амино.

10. Соединение по п.9, где R1 представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С14алкила, С14алкокси и циано.

11. Соединение по п.9, где

R1 представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С14алкила и С14алкокси, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано;

R4 представляет собой циано, С14фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;

R5 представляет собой водород;

R8 представляет собой гидрокси или амино.

12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил, представленный формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(а) 3-[(1S)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, пред­ставленного формулой

Увеличить масштаб

(b) N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-l6-сульфанилиден)цианамида, представленного формулой

Увеличить масштаб

(с) 3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представ­ленного формулой

Увеличить масштаб

(d) 3-фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила, представ­ленного формулой

Увеличить масштаб

и

(е) 3-фтор-5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонит­рила, представленного формулой

Увеличить масштаб

и фармацевтически приемлемой соли любого из них.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении злокачественной опухоли.

15. Способ лечения у субъекта почечно-клеточной карциномы (RCC), включающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

16. Соединение, представленное формулой III

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 1, 2, 3 или 4;

R1 представляет собой моноциклический С610арил или моноциклический С518гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С14алкила, С14алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S;

R4 представляет собой галоген, циано, C110фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;

R8 представляет собой водород, гидрокси, C110алкокси или амино;

R9 представляет собой водород, C110алкил, С210алкенил или С210алкинил, или R8 и R9 формируют в комбинации оксо;

каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, C110алкила и C110гетероалкила, где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р, при условии, что если R10 представляет собой гидрокси, то n равно 1 или 2.

17. Соединение по п.16, где R8 представляет собой гидрокси или амино.

18. Соединение по п.16, где R9 представляет собой водород.

19. Соединение по п.16, где n равно 1 или 2 и R10 представляет собой фтор.

20. Соединение по п.16, представленное формулой IV

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R8 представляет собой гидрокси или амино.

Увеличить масштаб


наверх