Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032100 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201692176

(22) 

2015.04.27

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00
(2006.01)
C07C 49/813
(2006.01)
C07C 45/29
(2006.01)
C07C 43/29
(2006.01)
C07C 311/08
(2006.01)
C07C 303/38
(2006.01)
C07D 213/81
(2006.01)
C07D 215/22
(2006.01)
C07D 215/233
(2006.01)
C07D 239/34
(2006.01)
C07F 5/04
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61P 5/20
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
A61P 21/04
(2006.01)
A61P 1/04
(2006.01)
A61P 37/02
(2006.01)
A61P 1/16
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)
A61P 11/06
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)
A61P 35/02
(2006.01)
A61P 11/00
(2006.01)
A61P 17/10
(2006.01)
A61P 17/00
(2006.01)

(31) 

201410175783.7

(32) 

2014.04.29

(33) 

CN

(43) 

2017.03.31

(86) 

PCT/CN2015/000290

(87) 

WO 2015/165279 2015.11.05

(71) 

(73) ЧЖЭЦЗЯН ДТРМ БАЙОФАРМА КО., ЛТД. (CN)

(72) 

Хэ Вэй (CN)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПОЛИФТОРЗАМЕЩЕННОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА (BTK)

(57) 1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль

Увеличить масштаб

где Ar1 и Ar2 независимо выбраны из (III) и (IV)

Увеличить масштаб

или представляют собой пиримидин или хинолон,

где А1, А2, A3, А4, А5, А6, А7, А8, А9 и А10 независимо представляют собой С;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо представляют собой водород, NO2, CF3, Cl или F, при условии, что по меньшей мере два из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой F, так что соединение является полифторированным, и Ar1 представляет собой тетрафторфенил, фторфенил, пиримидин или хинолон;

Q представляет собой O;

M1 представляет собой пиперидинил или пирролидинил;

Y представляет собой S, NRa или -С(=O), где Ra представляет собой C1-C6 алкил, С26 алкенил или С26 алкинил, и ацил представляет собой -С(=O)-C1-C6 алкил, -С(=O)-С26 алкенил, -С(=O)-С26 алкинил, -С(=O)-С310 циклоалкил, -C(=O)-C1-C5 гетероциклоалкил, -С(=O)-С610 арил, -С(=O)-C1-C5 гетероарил, карбомоил, -С(=O)-С(=O)-C1-C6 алкил или -С(=O)-С(=O)-NH-C1-C6 алкил, и

R10 представляет собой С26 алкенил или С26 алкинил, необязательно замещенный дейтерием.

2. Соединение по п.1, где Ar1 представляет собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой формулу, выбранную из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

4. Соединение по п.1, где соединение представляет формулу (IX) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль

Увеличить масштаб

5. Соединение по п.4, где R1, R2, R4 и R5 представляют собой F и R3 представляет собой Н.

6. Соединение по п.4, где R2 представляет собой F и R1, R3, R4 и R5 представляют собой Н.

7. Соединение по п.1, где М1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

8. Соединение по п.2, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

9. Соединение по п.3, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

10. Соединение по п.4, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

11. Соединение по п.1, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

12. Соединение по п.1, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

13. Соединение по п.3, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

14. Соединение по п.4, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где R10 представляет собой незамещенный винил или винил, замещенный дейтерием.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (ВТК) с IC50, равным 0,5 мкМ или меньше.

25. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (BTK) с IC50, равным 0,05 мкМ или меньше.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-25 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и носитель.

27. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования ВТК активности у пациента, нуждающегося в этом.

28. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в этом.

29. Применение по п.28, отличающееся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

30. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения В-клеточного злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом.

31. Применение соединения по п.30, где В-клеточное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), фолликулярную лимфому (FL) и мантийноклеточную лимфому (MCL).

32. Способ ингибирования активности BTK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

34. Способ по п.33, отличающийся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

35. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

36. Способ по п.35, отличающийся тем что В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), фолликулярной лимфомы (FL) и мантийноклеточной лимфомы (MCL).


наверх