Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032097 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201691864

(22) 

2015.03.12

(51) 

C07D 413/12 (2006.01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 498/04
(2006.01)
C07D 513/04
(2006.01)
A61K 31/505
(2006.01)
A61P 11/06
(2006.01)

(31) 

61/955,487

(32) 

2014.03.19

(33) 

US

(43) 

2017.06.30

(86) 

PCT/EP2015/055228

(87) 

WO 2015/140051 2015.09.24

(71) 

(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

(72) 

Даманн Георг, Хоффманн Маттиас, Клициц Ясна, Лэмб Дейвид Джеймс (DE), Маккарти Клайв, Нейпайер Спенсер, Парриш Карен, Скотт Джон (GB), Свонтек-Фицджеральд Дженифер Л. (US), Уолкер Эдуард (GB)

(74) 

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) 

ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ SYK

(57) 1. Соединение формулы 1

Увеличить масштаб

в которой A выбран из группы, включающей N и CH;

R1 выбирают из группы, включающей C6-10арил, Het и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, -OH, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4га­логеналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, -OH, галогена и C1-3алкила;

Het выбирают из группы, включающей 5-6-членный моноциклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из N, S и O, и 9-11-членный бициклический гетероцикл с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из N, S и O;

Гетарил выбирают из группы, включающей 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из N, S и O, 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из N, S и O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы 1'

Увеличить масштаб

в которой A, Het, Гетарил и R1 определены по п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы 1 по п.1 или формулы 1' по п.2, где

R1 выбирают из группы, включающей фенил, Het и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы 1a по п.1

Увеличить масштаб

или формулы 1a' по п.2

Увеличить масштаб

где R1 выбирают из группы, включающей фенил, Het и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, где

R1 означает или моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей N, O и S, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей N, O и S;

этот R1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через C-атом, или через N-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -O-C1-6алкил, -C1-6гало­геналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3ал­кил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, где

R1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил;

этот R1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через C-атом, или через N-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -O-метил, -O-этил, O-пропил, O-бутил, -C1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, где

R1 означает фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, Гетарил, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое выбирают из группы, включающей

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение формулы 1a или формулы 1a' по п.4, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение формулы 1c по п.1

Увеличить масштаб

или формулы 1c' по п.2

Увеличить масштаб

в которой R1 выбирают из группы, включающей фенил, Het и Гетарил; который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -О-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, где

R1 означает или моноциклическое 5-6-членное гетероароматическое соединение с 1, 2 или 3 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей N, O и S, или 9-11-членное бициклическое гетероароматическое соединение с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей N, O и S;

этот R1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через C-атом, или через N-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -O-C1-6алкил, -C1-6гало­геналкил, 3-7-семичленный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, где

R1 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиофенил, фуранил, пиразолопиридинил, индазолил, тиазолил, имидазопиридинил и индолил;

этот R1-остаток присоединен к остальной части молекулы или через C-атом, или через N-атом и необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -метил, -этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, -O-метил, -O-этил, O-пропил, O-бутил, -C1-3галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-O-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5- или 6-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, где

R1 означает фенил, который необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z,

при этом каждый Z представляет собой заместитель, выбранный из группы, которая включает -OH, оксо, -CN, галоген, -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -C1-6галогеналкил, 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3алкилен)-О-(C1-3алкил), -O-Het,

где, в случае если Z выбран из группы, включающей 3-7-членный циклоалкил, Het, Гетарил и -O-Het, этот Z может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями X,

при этом каждый X выбирают из группы, включающей галоген, оксо, -C1-4алкил, -O-C1-4алкил, -C1-4гало­геналкил, -O-(C1-4алкилен)-Het, Het, -NH2,

где, в случае если X выбран из группы, включающей -O-(C1-4алкилен)-Het, Het и Гетарил, этот X может быть необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями группы, выбранной из оксо, метила, этила, н-пропила, изопропила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, которое выбирают из группы, включающей

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение формулы 1c или формулы 1c' по п.14, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей формулы 6-8, 11:

Увеличить масштаб

где R1 определен, как в п.1;

Hal означает Cl или Br;

PG означает защитную группу, выбранную из группы, включающей бензил, 1-фенилэтил, 1-(4-метоксифенил)этил;

X представляет собой -B(OH)2, -пинаколовый эфир бороновой кислоты, -трифторборат или -SnBu3.

24. Промежуточное соединение формулы 10.2

Увеличить масштаб

25. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента SYK.

26. Применение по п.25, где заболевание выбрано из группы, включающей аллергический ринит, астму, ХОЗЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, B-клеточную лимфому, дерматит и контактный дерматит, аллергический дерматит, аллергический риноконъюнктивит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, неспецифический язвенный колит, аллергический гломерулонефрит, гранулоцитопению, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, гиперсенситивный васкулит, иммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Кавасаки, аллергический конъюнктивит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит, мантийноклеточную лимфому, нейтропению, ненаследственный боковой склероз, артериосклероз, болезнь Крона, рассеянный склероз, тяжелую миастению, остеопороз, остеолитические заболевания, остеопению, псориаз, синдром Шегрена, склеродермию, T-клеточную лимфому, крапивницу/ангиоэдему, гранулематоз Вегенера и глютеновую болезнь.

27. Применение по п.26, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и аллергический риноконъюнктивит.

28. Применение по п.27, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит, эритематозную волчанку, волчаночный нефрит и ревматоидный артрит.

29. Применение по п.28, где заболевание представляет собой астму.

30. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного активностью SYK-фермента, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько соединений по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый наполнитель.


наверх