Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 04´2019

  

(11) 

032088 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490847

(22) 

2012.10.26

(51) 

C07D 207/16 (2006.01)
C07C 229/22
(2006.01)
C07C 229/26
(2006.01)
C07C 229/28
(2006.01)
A61K 48/00
(2006.01)
C12N 15/87
(2006.01)
C07D 209/20
(2006.01)
C07D 233/64
(2006.01)
C07D 241/08
(2006.01)
C07D 403/06
(2006.01)
C07D 487/06
(2006.01)
C07C 227/18
(2006.01)
C07C 229/12
(2006.01)
C07C 229/16
(2006.01)

(31) 

61/552,423

(32) 

2011.10.27

(33) 

US

(43) 

2014.12.30

(86) 

PCT/US2012/062222

(87) 

WO 2013/063468 2013.05.02

(71) 

(73) МАССАЧУСЕТС ИНСТИТЬЮТ ОФ ТЕКНОЛОДЖИ (US)

(72) 

Дун Ичжо, Лав Кевин Томас, Лэнгер Роберт С., Андерсон Дэниэл Гриффит, Чэнь Делай, Чэнь И, Вегас Артуро Хосе, Алаби Акинлейи, Чжан Юнлун (US)

(74) 

Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Христофоров А.А., Угрюмов В.М., Лыу Т.Н., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Гизатуллина Е.М., Строкова О.В. (RU)

(54) 

АМИНОКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФУНКЦИОНАЛИЗОВАННЫЕ НА N-КОНЦЕ, СПОСОБНЫЕ ОБРАЗОВЫВАТЬ МИКРОСФЕРЫ, ИНКАПСУЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

(57) 1. Соединение формулы

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль;

где каждый Q представляет собой О;

каждый R1 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный C1-10алкил, необязательно замещенный С2-10алкенил, необязательно замещенный C2-10алкинил или группу формулы (iv)

Увеличить масштаб

при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой группу формулы (iv);

L представляет собой необязательно замещенный C1-10алкилен;

каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород или группу формулы (i) или (ii)

Увеличить масштаб

при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой группу формулы (i) или (ii);

каждый R2 представляет собой водород; где формула (i) представляет собой независимо формулу (i-a) или (i-b)

Увеличить масштаб

каждый R' независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-10алкил;

X представляет собой О, S, NRX, где RX представляет собой водород или защитную группу азота;

Y представляет собой О;

RP представляет собой водород или защитную группу кислорода;

RL представляет собой необязательно замещенный C6-20алкил, необязательно замещенный C6-20алкенил, необязательно замещенный C6-20алкинил, необязательно замещенный гетероС6-20алкил, необязательно замещенный гетероС6-20алкенил или необязательно замещенный гетероС6-20алкинил; причем

когда C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкилен, C6-20алкил, C6-20алкенил, C6-20алкинил, гетероС6-20ал­кил, гетероС6-20алкенил или гетероС6-20алкинил замещен одним или более заместителем на атоме углерода, один или более заместитель на атоме углерода является независимо галогеном, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ORaa, -N(Rbb)2, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, C1-10алкилом, C2-10алкенилом, C2-10алкинилом, C3-10карбоциклилом, 3-14-членным гетероциклилом, имеющим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-14арилом или 5-14-членным гетероарилом, имеющим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами; или два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой =O, =S, =NRbb;

когда гетероС6-20алкил, гетероС6-20алкенил или гетероС6-20алкинил замещен одним или более заместителем на атоме азота, один или более заместитель на атоме азота является независимо защитной группой азота -ОН, -ORaa, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, C1-10алкилом, C2-10алкенилом, C2-10алкинилом, C3-10карбоциклилом, 3-14-членным гетероциклилом, имеющим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-14арилом или 5-14-членным гетероарилом, имеющим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

когда гетероС6-20алкил, гетероС6-20алкенил или гетероС6-20алкинил замещен заместителем на атоме кислорода, заместитель на атоме кислорода является защитной группой кислорода; и

когда гетероС6-20алкил, гетероС6-20алкенил или гетероС6-20алкинил замещен заместителем на атоме серы, заместитель на атоме серы является защитной группой серы, где каждая из защитных групп серы является независимо -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 или -P(=O)(NRbb)2; причем

каждый Raa независимо представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил, С2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-14арил или 5-14-членный гетероарил, или две Raa группы связаны, образуя 3-14-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

каждый Rbb независимо представляет собой водород, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, C1-10алкил, C2-10алкенил, С2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-14арил или 5-14-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или две Rbb группы связаны, образуя 3-14-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

каждый Rcc независимо представляет собой водород, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10кар­боциклил, 3-14-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, С6-14арил или 5-14-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или две Rcc группы связаны, образуя 3-14-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

каждый Rdd независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ORee, -N(Rff)2, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-10арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами, или два геминальных Rdd заместителя соединены, образуя =O;

каждый Ree независимо представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, C6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или 5-10-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами;

каждый Rff независимо представляет собой водород, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10кар­боциклил, 3-10-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, C6-10арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или две Rff группы связаны, образуя 3-14-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами; и

каждый Rgg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ОС1-10алкил, -N(C1-10алкил)2, -SH, -SC1-10алкил, -SS(C1-10алкил), -C(=O)(C1-10алкил), -СО2Н, -CO2(C1-10алкил), -OC(=O)(C1-10ал­кил), -OCO2(C1-10алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-10алкил)2, -OC(=O)NH(C1-10алкил), -NHC(=O)(C1-10ал­кил), -N(C1-10алкил)С(=О)(C1-10алкил), -NHCO2(C1-10алкил), -NHC(=O)N(C1-10алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-10ал­кил), -NHC(=O)NH2, -NHSO2(C1-10алкил), -SO2N(C1-10алкил)2, -SO2NH(C1-10алкил), -SO2NH2, -SO2C1-10ал­кил, -SO2OC1-10алкил, -OSO2C1-6алкил, -SOC1-6алкил, -Si(C1-10алкил)3, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, C6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, 5-10-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; или два геминальных Rgg заместителя связаны, образуя =O;

каждая защитная группа азота независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10алкил, аралкил, гетероалкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил или 5-14-членные гетероарильные группы, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, алкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами; и

каждая защитная группа кислорода независимо выбрана из группы, состоящей из -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa и -Si(Raa)3.

2. Соединение по п.1, где каждый R1 представляет собой группу формулы (iv).

3. Соединение по п.1, где группа формулы (iv) характеризуется формулой

Увеличить масштаб

где q представляет собой целое число от 1 до 10 включительно.

4. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, причем р является 1.

5. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, которое характеризуется формулой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где группа формулы (i) является группой формулы (i-a1)

Увеличить масштаб

8. Соединение по любому из пп.1-3, причем группа формулы (i) является группой формулы (i-а2)

Увеличить масштаб

9. Соединение по любому из пп.1-3, причем группа формулы (i) является группой формулы (i-b1)

Увеличить масштаб

10. Соединение по любому из пп.1-3, причем группа формулы (i) является группой формулы (i-b2)

Увеличить масштаб

11. Соединение по любому из пп.1-3 и 7-10, где RL необязательно замещен C6-20алкилом.

12. Соединение по любому из пп.1-3 и 7-11, где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород или группу формулы (i)

Увеличить масштаб

при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой группу формулы (i).

13. Соединение по любому из пп.1-3 и 7-11, где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород или группу формулы (ii)

Увеличить масштаб

при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой группу формулы (ii).

14. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является фармацевтической композицией и средство представляет собой нуклеиновую кислоту или полинуклеотид.

15. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является косметической композицией и средство представляет собой нуклеиновую кислоту или полинуклеотид.

16. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является нутрицевтической композицией и средство представляет собой нуклеиновую кислоту или полинуклеотид.

17. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является фармацевтической композицией и средство представляет собой пептид или белок.

18. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является косметической композицией и средство представляет собой пептид или белок.

19. Композиция для доставки средства, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, средство и вспомогательное вещество, причем композиция является нутрицевтической композицией и средство представляет собой пептид или белок.

20. Композиция по любому из пп.14-16, отличающаяся тем, что средство представляет собой полинуклеотид и полинуклеотид представляет собой ДНК или РНК.

21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что полинуклеотид представляет собой РНК и РНК представляет собой dsRNA, siRNA, shRNA, miRNA или антисмысловую РНК.

22. Композиция по любому из пп.14-16, отличающаяся тем, что агент является полинуклеотидом и полинуклеотид кодирует белок или пептид.

23. Композиция по любому из пп.14-22, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает холестерин.

24. Композиция по любому из пп.14-22, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает ПЭГилированный липид.

25. Композиция по любому из пп.14-22, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает фосфолипид.

26. Композиция по любому из пп.14-22, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает аполипопротеин.

27. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.14, 17 и 20-26 для лечения заболевания, нарушения или состояния, которыми страдает субъект, причем заболевание, нарушение или состояния выбраны из группы, состоящей из пролиферативных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений, болезненных состояний, заболеваний печени и семейных амилоидных невропатий.

28. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.14, 17 и 20-26 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, которыми страдает субъект, причем заболевание, нарушение или состояния выбраны из группы, состоящей из пролиферативных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений, болезненных состояний, заболеваний печени и семейных амилоидных невропатий.

29. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, нарушения или состояния, которыми страдает субъект, причем заболевание, нарушение или состояния выбраны из группы, состоящей из пролиферативных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений, болезненных состояний, заболеваний печени и семейных амилоидных невропатий.

30. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, которыми страдает субъект, причем заболевание, нарушение или состояния выбраны из группы, состоящей из пролиферативных нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений, болезненных состояний, заболеваний печени и семейных амилоидных невропатий.

31. Применение композиции по любому из пп.14-16 и 20-26 для доставки полинуклеотида в клетку.

32. Применение по п.31, отличающееся тем, что полинуклеотид представляет собой РНК, и при доставке РНК в клетку РНК способна препятствовать экспрессии определенного гена в клетке.

33. Применение по п.31, отличающееся тем, что полинуклеотид кодирует белок или пептид.

Увеличить масштаб


наверх